4.1 Proteinwissenschaft, von einer Aminosäure bis zu Sequenzen und Strukturen
Proteine sind große, komplexe Moleküle, die eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der normalen Funktion des menschlichen Körpers spielen. Sie sind nicht nur essentiell für die Struktur und Funktion, sondern auch für die Regulation der Gewebe und Organe des Körpers. Proteine bestehen aus Hunderten kleinerer Einheiten, den sogenannten Aminosäuren, die durch Peptidbindungen miteinander verbunden sind und eine lange Kette bilden.
4.2 Proteinaktive Stellen
Normalerweise befindet sich die aktive Stelle eines Proteins in seinem Aktionszentrum und ist der Schlüssel zu seiner Funktion. Der erste Schritt ist der Nachweis aktiver Stellen auf der Proteinoberfläche und eine genaue Beschreibung ihrer Merkmale und Grenzen. Diese Spezifikationen sind wichtige Eingaben für die spätere Vorhersage der Zielwirksamkeit oder den Zielvergleich. Die meisten Algorithmen zur aktiven Standorterkennung basieren auf geometrischer Modellierung oder energetischer Merkmalsberechnung.
4.3 Die Rolle von Proteintaschen
Die Form und die Eigenschaften der Proteinoberfläche bestimmen, welche Wechselwirkungen mit Liganden und anderen Makromolekülen möglich sind. Taschen sind ein wichtiges, aber mehrdeutiges Merkmal dieser Oberfläche. Während des Wirkstoffentdeckungsprozesses ist der erste Schritt beim Screening auf Bleiverbindungen und potenzielle Moleküle als Arzneimittel normalerweise eine Auswahl der Form der Bindungstasche. Form spielt eine Rolle in vielen computergestützten pharmakologischen Methoden. Basierend auf den vorliegenden Ergebnissen hingen die meisten Merkmale, die für die Vorhersage der Arzneimittelbindung wichtig waren, von der Größe und Form der Bindungstasche ab, wobei die chemischen Eigenschaften von untergeordneter Bedeutung waren. Die Oberflächenform ist auch wichtig für die Wechselwirkungen zwischen Protein und Wasser. Die Definition diskreter Taschen oder möglicher Interaktionsstellen bleibt jedoch aufgrund der Form und Lage benachbarter Taschen, der Promiskuität und der Vielfalt der Bindungsstellen noch unklar. Da die meisten Taschen für Lösungsmittel offen sind, ist es die Hauptschwierigkeit, den Rand einer Tasche zu definieren. Diejenigen, die mit Lösungsmittel verschlossen sind, bezeichnen wir als vergrabene Hohlräume. Mit dem Vorteil genau definierter Ausdehnung, Fläche und Volumen sind vergrabene Hohlräume einfacher zu lokalisieren. Im Gegensatz dazu definiert der Rand einer offenen Tasche ihre Mündung und liefert den Grenzwert für die Bestimmung der Oberfläche und des Volumens. Selbst die Definition der Tasche als eine Reihe von Rückständen definiert nicht das Volumen oder die Mündung der Tasche.
4.4 Druggability Role prediction
In der pharmazeutischen Industrie ist die derzeitige Prioritätsstrategie für die Zielbewertung das Hochdurchsatz-Screening (HTS). NMR-Screenings werden gegen große zusammengesetzte Datensätze angewendet. Chemische Eigenschaften von Verbindungen, die gegen bestimmte Ziele binden, werden gemessen, so dass die Bindungseffizienz darüber entscheidet, wie gut die Verbindung an den chemischen Raum binden kann. Erfolgsraten des Andockens der wirkstoffähnlichen Liganden an die aktiven Stellen der Zielproteine würden zur Priorisierung nachgewiesen, während sich die meisten aktiven Stellen an den Taschen befinden.
Mit den Vorteilen einer großen Menge an Strukturdaten wurden in den letzten 30 Jahren Berechnungsmethoden aus verschiedenen Perspektiven für die Vorhersage der Arzneimittelverträglichkeit mit positiven Ergebnissen eingeführt, um die Zugänglichkeit der Vorhersage zu beschleunigen. Viele Kandidaten wurden bereits in die Drug-Discovery-Pipeline integriert.
