3.3 Gallensäuremodulation von Leberentzündungen und cholestatischen Leberschäden
Sowohl CDCA als auch UDCA werden seit vielen Jahren zur wirksamen Gallensteinauflösung bei menschlichen Patienten eingesetzt (Lioudaki, Ganotakis, & Mikhailidis, 2011). Während CDCA bei einigen Patienten eine leichte Hepatotoxizität verursachen kann, ist UDCA hochlöslich und für den Menschen im Allgemeinen nicht toxisch. UDCA (Ursodiol ™) wurde auch von der FDA zur Behandlung von PBC zugelassen und hat gezeigt, dass es die Lebertests signifikant verbessert und die für die Lebertransplantation bei diesen Patienten benötigte Zeit verlängert (Dyson et al., 2015). Im Gegensatz dazu ist UDCA bei der Behandlung von Patienten mit PSC nicht wirksam. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass UDCA mehrere Vorteile bieten kann, einschließlich einer verringerten Hydrophobie des Gallensäurepools, einer erhöhten hepatobiliären Sekretion, einer verringerten Entzündung und eines Zelltods. Nor-Ursodeoxycholsäure (norUDCA) ist ein seitenkettenverkürztes C23-Homolog von UDCA (Yeh et al., 1997; Yoon et al., 1986). Es kann nicht konjugiert werden und wird nach der Verabreichung in die Galle ausgeschieden, von Cholangiozyten resorbiert und in die Leber zurückgeführt. Es wurde gezeigt, dass norUDCA Bicarbonat in der Galle und damit Hypercholerese erhöht. Es wurde gezeigt, dass norUDCA die sklerosierende Cholangitis im Mdr2−/− Modell der Cholangiopathie verbessert (Halilbasic et al., 2009).Wie bereits erwähnt, bietet die Aktivierung von FXR mehrere Vorteile bei der Linderung von cholestatischen Leberschäden. Basierend auf diesen Überlegungen wurde ein potenter FXR-Agonist Obeticholsäure (OCA) zur Behandlung von Cholestase sowohl in Versuchstiermodellen als auch beim Menschen getestet (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA ist ein 6α-Ethyl-CDCA-Derivat, das selektiv FXR mit einer ~ 100-fach höheren Potenz als CDCA aktiviert (Pellicciari et al., 2004, 2002). In Tiermodellen der Cholestase schützte OCA effektiv vor cholestatischen Leberschäden und Entzündungen (Fiorucci et al., 2005; Pellicciari et al., 2002). Jüngste klinische Studien zeigten auch, dass OCA die Lebertests bei Patienten mit PBC signifikant verbesserte (Hirschfield et al., 2015). Zusätzlich zur Verringerung der Gallensäuresynthese, zur Erhöhung des Gallenflusses und zur Förderung der Entgiftung der Gallensäure wurde kürzlich gezeigt, dass FXR die Immunantwort sowohl in hepatischen als auch in extrahepatischen Geweben direkt moduliert. Fxr-Knockout-Mäuse zeigten eine erhöhte Leberentzündung, während die FXR-Aktivierung eine Lipopolysaccharid (LPS) -induzierte Leberentzündung verringerte (Wang et al., 2008). Konsistent schützte die FXR-Aktivierung im Mdr2-Knockout-Mausmodell der chronischen Cholangiopathie vor Leberschäden (Baghdasaryan et al., 2011). Es wurde auch gezeigt, dass FXR eine entzündungshemmende Rolle in extrahepatischen Geweben spielt. Zum Beispiel moduliert FXR die Darmimmunität und es wurde gezeigt, dass die FXR-Aktivierung die Entzündung bei entzündlichen Darmerkrankungen reduziert (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). FXR wird in glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) exprimiert, und es wurde gezeigt, dass FXR-Agonisten Entzündungen in VSMC hemmen und das Fortschreiten der Atherosklerose verlangsamen, indem sie die Entzündung des Gefäßsystems verringern (Bishop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang, He, et al.)., 2008). Der zugrunde liegende molekulare Mechanismus, durch den FXR die Immunantwort moduliert, ist noch nicht vollständig geklärt. Die FXR-Aktivierung kann die Signalisierung des Kernfaktors kB (NF-kB) antagonisieren, um die proinflammatorische Zytokinproduktion in der Leber zu verringern (Wang et al., 2008). Einige Studien haben berichtet, dass FXR in Makrophagen exprimiert wurde und die Aktivierung von FXR die LPS-induzierte proinflammatorische Zytokinexpression unterdrückte, ein Effekt, der in fxr− / −Makrophagen aufgehoben wurde (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). In VSMC kann FXR SHP induzieren, um die Expression von Cyclooxygenase 2 und induzierbarer Stickoxidsynthase zu hemmen, die an Gefäßentzündungen und VSMC-Migration beteiligt sind. Es wird darauf hingewiesen, dass neben der Cholestase Der FXR-Agonist OCA auch vielversprechend bei der Behandlung von nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) basierend auf Tierstudien und klinischen Studien (Ali et al., 2015; Neuschwander-Tetri et al., 2015). OCA verbesserte die Lipid- und Glukosehomöostase, die Leberenzymtests und die Insulinsensitivität, was auf die Rolle von FXR bei der Regulation der Lipid- und Glukosehomöostase, der Entzündung, der Insulinsensitivität und des Gallensäurestoffwechsels zurückzuführen ist (Ali et al., 2015).
Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor TGR5 ist ein Gallensäure-aktivierter Membranrezeptor (Kawamata et al., 2003; Maruyama et al., 2002). Die TGR5-Aktivierung stimuliert die Adenylatcyclase, die intrazelluläre cAMP-Produktion und die PKA-Aktivierung. Unter allen Gallensäuren sind LCA und 3-Keto-LCA die stärksten TGR5-Agonisten mit einem EC50 von weniger als 1 µM. DCA, CDCA und CA aktivieren auch TGR5 mit einem EC50 von ~ 1,0, 4,4 und 7,7 µM. Obwohl die Leber ein wichtiges Gallensäure-Zielorgan ist, wird TGR5 nicht in Hepatozyten exprimiert. TGR5 wird jedoch in den sinusoidalen Endothelzellen der Leber exprimiert (Keitel et al., 2007), Gallenblasenepithelzellen und Kupffer-Zellen (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008). TGR5 ist im Ileum und im Dickdarm stark exprimiert (Kawamata et al., 2003) und in nichttraditionellen Gallensäure-Zielorganen einschließlich weißem und braunem Fettgewebe, Milz, Niere, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Makrophagen und Zentralnervensystem (Kawamata et al., 2003). Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von TGR5 in Fett, Muskeln und Darm den Lipid-, Glukose- und Energiestoffwechsel reguliert und somit die metabolische Homöostase verbessert (Li & Chiang, 2014). TGR5 kann ein potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sein. Die metabolische Regulation durch TGR5-Signalisierung wird hier nicht weiter diskutiert.
Wie TGR5 die Gallensäuresynthese und den Stoffwechsel unter normalen physiologischen Bedingungen reguliert, ist derzeit nicht sehr klar. Es wurde jedoch berichtet, dass Mäuse, denen TGR5 fehlte, eine reduzierte Gallensäurepoolgröße aufwiesen (Maruyama et al., 2006), eine hydrophobere Gallensäurezusammensetzung und zeigten eine schwerere Leberschädigung bei Gallensäurefütterung oder Gallengangligatur (Pean et al., 2013). Studien haben gezeigt, dass die pharmakologische Aktivierung von TGR5 in Makrophagen eine entzündungshemmende Rolle im Immunsystem spielen kann, was durch neuere Studien belegt wird, die eine schützende Rolle der TGR5-Aktivierung bei Cholestase und NASH belegen (Kawamata et al., 2003; Keitel et al., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). Die Aktivierung von TGR5 reduzierte die LPS-stimulierte proinflammatorische Zytokinproduktion (Keitel et al., 2008). Tgr5-Knockout-Mäuse, die mit LPS herausgefordert wurden, wiesen höhere Plasma-Leberenzyme und eine erhöhte Zytokinexpression auf, während der selektive TGR5-Agonist 23 (S) -mCDCA die LPS-induzierte Zytokinexpression in der Mausleber antagonisierte (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). Im Gefäßsystem schwächte die TGR5-Aktivierung durch 6-EMCA oder INT-777 die Atherosklerose bei Mäusen ab. Wichtig war, dass gezeigt wurde, dass INT-777 die Atherosklerose bei Mäusen, die mit Knochenmark von tgr5-Knockout-Mäusen transplantiert wurden, nicht abschwächte, was die entzündungshemmende und antiatherogene Rolle des Makrophagen TGR5 bewies. Im Darm, in dem TGR5 stark exprimiert wird, schützte ein TGR5-selektiver Agonist die Integrität der Darmbarrierefunktion, der Immunantwort und der proinflammatorischen Zytokinproduktion in experimentellen Colitis-Modellen (Cipriani et al., 2011; Yoneno et al., 2013). Pruritus ist häufig mit Cholestase und Behandlung mit Gallensäurederivaten verbunden. Eine kürzlich durchgeführte Studie legt nahe, dass TGR5 gallensäureinduzierten Juckreiz und Analgesie vermittelt (Alemi et al., 2013). Gallensäuren aktivieren TGR5 auf sensorischen Nerven und stimulieren die Freisetzung von Neuropeptiden im Rückenmark, die Juckreiz und Analgesie übertragen.
