KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

In therapeutischen Dosen unterdrückt Chenodiol die hepatische Synthese von Cholesterin und Cholsäure und ersetzt diese und ihren Metaboliten Desoxycholsäure allmählich in einem erweiterten Gallensäurepool. Dieseaktionen tragen zur biliären Cholesterinentsättigung und allmählichen Auflösung von strahlendurchlässigen Cholesterin-Gallensteinen in Gegenwart einer Gallenblase bei, die durch orale Cholezystographie sichtbar gemacht wird. Chenodiol hat keinewirkung auf radiopake (verkalkte) Gallensteine oder auf strahlendurchlässige Gallenfarbsteine.

Chenodiol wird gut aus dem Dünndarm resorbiert und von der Leber aufgenommen, wo es in seine Taurin- und Glycinkonjugate umgewandelt und in die Galle ausgeschieden wird. Aufgrund einer hepatischen Clearance von 60% bis 80% nach dem ersten Durchgang befindet sich der Körperpool von Chenodiol hauptsächlich im enterohepatischen Kreislauf; Serum- und Gallensäurespiegel im Urin werden während der Chenodiol-Therapie nicht signifikant beeinflusst.

Im Steady-State entweicht eine Menge Chenodiol in der Nähe der Tagesdosis in den Dickdarm und wird durch bakterielle Wirkung in Lithocholsäure umgewandelt. Etwa 80% des Lithocholats werden mit dem Kot ausgeschieden; Theremainder wird absorbiert und in der Leber in seine schlecht absorbierten Sulfolithocholylkonjugate umgewandelt.Während der Chenodiol-Therapie kommt es nur zu einem geringfügigen Anstieg des biliären Lithocholats, während fäkale Gallensäuren drei- bis vierfach erhöht werden.

Chenodiol ist eindeutig hepatotoxisch in vielen Tierarten, einschließlich submenschlichen Primaten bei Dosiernäher an der menschlichen Dosis. Obwohl die theoretische Ursache der Metabolit Lithocholsäure ist, ein etabliertes Hepatotoxin, und der Mensch einen effizienten Mechanismus zur Sulfatierung und Eliminierung dieser Substanz hat, gibt es einige Hinweise darauf, dass die nachgewiesene Hepatotoxizität teilweise auf Chenodiol an sich zurückzuführen ist. Die Hepatotoxizität von Lithocholsäure wird biochemisch und morphologisch als cholestatisch charakterisiert.Der Mensch hat die Fähigkeit, Sulfatkonjugate von Lithocholsäure zu bilden. Eine kürzlich veröffentlichte Studie legt nahe, dass Patienten, die Chenodiol-induzierte Serumaminotransferase-Erhöhungen entwickeln, schlechte Sulfatoren von Lithocholsäure sind (siehe NEBENWIRKUNGEN und WARNHINWEISE).

Allgemeine klinische Ergebnisse

Sowohl die Entsättigung der Galle als auch die klinische Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen sind dosisabhängig. In der National Cooperative Gallstone Study (NCGS), an der 305 Patienten jeder Behandlungsgruppe teilnahmen, waren Placebo- und Chenodiol-Dosierungen von 375 mg und 750 mg pro Tag bei 0,8%, 5,2% bzw. 13,5% der eingeschlossenen Probanden über einen Zeitraum von 24 Monaten mit einer vollständigen Steinauflösung verbunden.Unkontrollierte klinische Studien, in denen höhere Dosen als in den NCGS verwendet wurden, zeigten eine vollständige Auflösung von 28 bis 38% der eingeschlossenen Patienten, die bis zu 24 Monate lang Körpergewichtsdosen von 13 bis 16 mg / kg / Tag erhielten. In einer prospektiven Studie mit 15 mg / kg / Tag erreichten 31% der Patienten mit chirurgischem Risiko, die länger als sechs Monate behandelt wurden (n = 86), eine vollständige bestätigte Auflösung.

Die beobachteten Steinauflösungsraten, die mit der Chenodiolbehandlung erreicht werden, sind in Untergruppen mit bestimmten Vorbehandlungseigenschaften höher. In den NCGS, Patienten mit kleinen {weniger als 15 mm im Durchmesser}strahlendurchlässigen Steinen, betrug die beobachtete Rate der vollständigen Auflösung ungefähr 20% auf 750 mg / Tag. Bei der unkontrollierten Anwendung von Chenodiol in Dosen von 13 bis 16 mg/kg/Tag lagen die Raten der vollständigen Auflösung kleiner strahlendurchlässiger Steine zwischen 42% und 60%. Noch höhere Auflösungsraten wurden bei Patienten mit kleinen schwimmenden Steinen beobachtet. (Siehe Floatable Versus Nonfloatable Steine , unten).Einige übergewichtige Patienten und gelegentliche normalgewichtige Patienten erreichen aus unbekannten Gründen keine Gallenentsättigung auch mitdosen von Chenodiol bis zu 19 mg / kg / Tag. Obgleich Auflösung im Allgemeinen higherwith erhöhte Dosierung von chenodiol ist, sind Dosen, die zu niedrig sind, mit increasedcholecystectomy Raten verbunden (sehen Sie NACHTEILIGE REAKTIONEN).

Steine sind innerhalb von fünf Jahren bei etwa 50% der Patienten nach vollständiger bestätigter Auflösung wieder aufgetreten. Obwohl sich die Nachbehandlung mit Chenodiol bei der Auflösung einiger neu gebildeter Steine als erfolgreich erwiesen hat, sind die Indikationen und die Sicherheit der Nachbehandlung nicht genau definiert. Serumaminotransferase-Erhöhungen und Durchfall wurden in allen klinischen Studien beobachtet und sind dosisabhängig (vollständige Informationen finden Sie in den Abschnitten NEBENWIRKUNGEN und WARNHINWEISE).

Schwimmfähige versus nicht schwimmfähige Steine

Ein wichtiger Befund in klinischen Studien war ein Unterschied zwischen schwimmfähigen und nicht schwimmfähigen Steinen, sowohl in Bezug auf die Naturgeschichte als auch auf die Reaktion auf Chenodiol. Über den zweijährigen Verlauf der National Cooperative Gallstone Study (NCGS) wiesen Placebo-behandelte Patienten mit schwimmenden Steinen (n = 47) signifikant höhere Raten von Gallenschmerzen und Cholezystektomie auf als Patienten mit nicht schwimmenden Steinen (n = 258) (47% gegenüber 27% bzw. 19% gegenüber 4%). Die Behandlung mit Chenodiol (750 mg / Tag) im Vergleich zu Placebo war mit einer signifikanten Verringerung sowohl der Gallenschmerzen als auch der Cholezystektomieraten in der Gruppe mit schwimmenden Steinen verbunden (27% gegenüber 47% bzw. 1,5% gegenüber 19%). In einer nicht kontrollierten klinischen Studie mit 15 mg / kg / Tag hatten 70% der Patienten mit kleinen (weniger als 15 mm) schwimmenden Steinen (n = 10) eine vollständige bestätigte Auflösung.

In der NCGS bei Patienten mit nicht schwimmenden Steinen führte Chenodiol zu keiner Verringerung der Gallenschmerzen und zeigte eine Tendenz, die Cholezystektomierate zu erhöhen (8% gegenüber 4%). Dieser Befund war bei Dosen von Chenodiol unter 10 mg / kg ausgeprägter. Die Untergruppe der Patienten mit nonfloatablestones und eine Geschichte von Gallenschmerzen hatte die höchsten Raten von Cholezystektomie und aminotransferaseelevations während chenodiol Behandlung. Mit Ausnahme der NCGS-Untergruppe mit Gallenschmerzen vor der Behandlung traten dosisabhängige Aminotransferase-Erhöhungen und Diarrhoe bei Patienten mit schwimmfähigen oder nicht schwimmfähigen Steinen mit gleicher Häufigkeit auf. In der oben erwähnten unkontrollierten klinischen Studie wiesen 27% der Patienten mit nicht schwimmfähigen Steinen (n = 59) vollständige bestätigte Auflösungen auf, darunter 35% mit kleinen (weniger als 15 mm) (n= 40) und nur 11% mit großen, nicht schwimmfähigen Steinen (n = 19).

Von 916 Patienten eingeschrieben NCGS, 17.6% hatten Steine in aufrechter Form (horizontaler Röntgenstrahl), um die farbstoffbeladene Galle während der oralen Cholezystographie mit Iopansäure zu schweben. Andere Ermittler berichtenähnliche Ergebnisse. Schwimmfähige Steine werden in Abwesenheit von Farbstoff nicht durch Ultraschall nachgewiesen. Die chemische Analyse hat gezeigt, dass schwimmende Steine im Wesentlichen reines Cholesterin sind).

Andere radiographische und Labormerkmale

Strahlendurchlässige Steine können Ränder oder Zentren habenopazität Verkalkung darstellen. Pigmentsteine und teilweise verkalkte radioluzente Steine nichtreagieren auf Chenodiol. Subtile Verkalkung kann manchmal in Flachfilm-Röntgenstrahlen nachgewiesen werden, wenn nicht offensichtlichim oralen Cholezystogramm. Unter den nicht schwimmfähigen Steinen sind Cholesterinsteine eher geeignet als Pigmentsteine mit glatter Oberfläche, einem Durchmesser von weniger als 0,5 cm und einer Anzahl von weniger als 10. Wenn die Größenzahl und das Volumen zunehmen, nimmt die Wahrscheinlichkeit einer Auflösung innerhalb von 24 Monaten ab.Hämolytische Störungen, chronischer Alkoholismus, biliäre Zirrhose und bakterielle Invasion des Gallensystemsdisponieren für die Bildung von Pigment-Gallensteinen. Pigmentsteine der primären biliären Zirrhose sollten seinverdacht bei Patienten mit erhöhten alkalischen Phosphaten, insbesondere wenn positive Anti-Mitochondrienantikörper vorhanden sind. Das Vorhandensein von mikroskopisch kleinen Cholesterinkristallen in der abgesaugten Gallenblasengalle und der Nachweis der Cholesterin-Supersättigung durch Gallenlipidanalyse erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei den Steinen um Cholesterinsteine handelt.

Patientenauswahl

Bewertung des chirurgischen Risikos

Eine Operation bietet den Vorteil einer sofortigen und dauerhaften Steinentfernung, birgt jedoch ein relativ hohes Risiko. Bei einigen Patienten. Etwa 5% der cholezystektomierten Patienten haben Residualesymptome oder zurückgehaltene gemeinsame Kanalsteine. Das Spektrum des chirurgischen Risikos variiert in Abhängigkeit vom Alter unddas Vorhandensein einer anderen Krankheit als Cholelithiasis. Eine ausgewählte Tabelle der Ergebnisse der NationalHalothane-Studie (JAMA, 1968, 197: 775-778) ist unten dargestellt: Die Studie umfasste 27.600 Cholezystektomien.

Frauen bei guter Gesundheit oder mit nur mäßiger systemischer Erkrankung unter 49 Jahren haben dieniedrigste Rate (0,054%); Männer in allen Kategorien haben eine doppelt so hohe chirurgische Sterblichkeitsrate wie Frauen; in allen Kategorien mit schwerer oder extremer systemischer Erkrankung vervierfacht sich die Rate bei der Erforschung des gesunden Menschenverstandes; die Raten steigen mit jedem Lebensjahrzehnt und verzehnfachen sich in allen Kategorien mit schwerer oder extremer systemischer Erkrankung um das Zehnfache oder mehr.Relativ junge Patienten, die eine Behandlung benötigen, können operativ besser behandelt werden als mit Chenodiol,da die Behandlung mit Chenodiol, selbst wenn sie erfolgreich ist, mit einer hohen Rezidivrate verbunden istlangfristige Folgen von wiederholten Kursen von Chenodiol in Bezug auf Lebertoxizität, Neoplasie underhöhte Cholesterinspiegel sind nicht bekannt.

Wachsames Warten hat den Vorteil, dass möglicherweise keine Therapie erforderlich ist. Bei Patienten mit stillen oder minimal symptomatischen Steinen wird die Rate mittelschwerer bis schwerer Symptome oder Gallensteinkomplikationen auf 2% bis 6% pro Jahr geschätzt, was zu einer kumulativen Rate von 7% und 27% in fünf Jahren führt.Vermutlich ist die Rate bei Patienten, die bereits Symptome haben, höher.