Bewertung
Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) nach Versagen der platinbasierten Chemotherapie haben weiterhin eine sehr schlechte Prognose. Für diese Gruppe von Patienten mit einem Tumorfortschritt oder -wiederauftreten innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis platinhaltiger Chemotherapie veröffentlichten Ferris und Mitarbeiter die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab bewertet wurden . In den letzten zehn Jahren erhielten Patienten mit Second-Line-rezidiviertem / metastasiertem (R / M) -HNSCC überwiegend entweder eine Single-Agent-Chemotherapie (CT) oder beste unterstützende Behandlung (BSC), ohne signifikante Ergebnisse auf das Überleben . In der LUX-H&N 1-Studie war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,7 Monaten (IQR 3,1–9,0) das progressionsfreie Überleben (PFS) (primärer Endpunkt) in der Afatinib-Gruppe länger als in der Methotrexat-Gruppe. Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied im OS zwischen den 322 Patienten mit R / M-HNSCC, die unter oder nach der Erstlinientherapie auf Platinbasis fortgeschritten waren und randomisiert Afatinib oder wöchentlich intravenös 40 mg / m2 Methotrexat erhielten .
In der CheckMate 141-Studie wurden die 361 Patienten mit R / M-HNSCC, die innerhalb von 6 Monaten nach einer platinbasierten Chemotherapie fortschritten, randomisiert im Verhältnis 2:1 mit Nivolumab 3 mg / kg alle 2 Wochen oder Standardmedikamenten (SOC) (Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab als Monotherapie) behandelt. Nivolumab wurde alle 2 Wochen in einer Dosis von 3 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die SOC bestand aus der wöchentlichen intravenösen Verabreichung von Methotrexat in einer Dosis von 40 bis 60 mg / m2 oder Docetaxel in einer Dosis von 30 bis 40 mg / m2 oder Cetuximab in einer Dosis von 250 mg / m2 nach einer Beladungsdosis von 400 mg/m2.
Die Studie erreichte das primäre Ziel. Das Gesamtüberleben (OS) war unter Nivolumab signifikant länger als unter SOC, und die Schätzungen der 1-Jahres-Überlebensrate waren unter Nivolumab deutlich höher als unter Standardtherapie (36, 0% vs. 16, 6%). Nivolumab erreichte eine Ansprechrate von 13.3% (95% -KI, 9,3 bis 18,3), einschließlich 6 vollständiges Ansprechen (CR) und 26 partielles Ansprechen (PR), während im Kontrollarm die Ansprechrate 5,8% (95% -KI, 2,4 bis 11,6) betrug, einschließlich 1 CR und 6 PRs. Nivolumab verbesserte OS und ORR unabhängig von der vorherigen Anwendung von Cetuximab, obwohl das Ausmaß des Nutzens bei Patienten ohne vorherige Exposition gegenüber Cetuximab größer war .
Die Wirksamkeitsergebnisse ähneln denen, die mit Pembrolizumab, dem anderen monoklonalen Anti-PD1-Antikörper, in anderen klinischen Studien bei Patienten mit R/ M-SCCHN erhalten wurden, obwohl die Aktivität von Pembrolizumab eher mit der Expression von PD-L1 zusammenhängt .
In jüngerer Zeit wurden positive Ergebnisse aus einer Studie mit Pembrolizumab bei der Behandlung von R/M-HNSCC veröffentlicht . Basierend auf diesen Ergebnissen kann eine evidenzbasierte Änderung der Praxis in der Zweitlinientherapie für R / M-SCCHN bestimmt werden. Die Subset-Analyse deutete sogar darauf hin, dass Nivolumab für Patienten, die eine platinbasierte Radiochemotherapie <6 Monate nicht bestanden, von Vorteil sein könnte, und KEYNOTE-040 deutete darauf hin, dass es auch eine wichtige Rolle für die Immuntherapie in der First-Line-R / M-SCCHN geben könnte (obwohl dies zusätzlich analysiert werden muss). Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass in beiden Studien nur eine Minderheit der Patienten auf die Behandlung ansprach und prädiktive Marker für das Ansprechen noch fehlen.Die wichtigsten Punkte sind, dass Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), unabhängig von ihrem Wert als Monotherapie für Patienten mit R / M-SCCHN, sind immer noch nicht von Nutzen für den größten Teil der Patienten, und dies ist besonders besorgniserregend, wenn es um symptomatische Erkrankungen geht, da theoretisch diejenigen, die nicht ansprechen, schlechter abschneiden könnten.
Nivolumab und Pembrolizumab führen zusammen zu einer moderaten ORR von etwa 15% in der Zweitlinientherapie, aber die Tumorregression ist in der Regel dauerhaft, selbst in platinresistenten / refraktären Fällen. Folglich haben beide Medikamente die FDA-Zulassung erhalten und sind zu neuen Behandlungsoptionen für die Zweitlinienbehandlung von R / M-SCCHN geworden.
Cetuximab führt in Kombination mit einer Strahlentherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie im lokal fortgeschrittenen bzw. rezidivierten /metastasierten Stadium zu einem Überlebensvorteil. Das Anti-EGFR-Medikament hat neben einer nachgewiesenen Wirksamkeit ein eher günstiges Toxizitätsprofil .
Cetuximab in Kombination mit Platin und 5-Fluorouracil (PFE) ist nach wie vor die erste Behandlung für Patienten mit R / M HNSCC, basierend auf den Ergebnissen der EXTREME-Studie . Die Zugabe von Cetuximab zu PF verlängerte das OS (primärer Endpunkt) und das PFS signifikant und erhöhte die Gesamtansprechrate (ORR) signifikant. Einhundert Patienten mit mindestens stabiler Erkrankung im PFE-Arm erhielten weiterhin Cetuximab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zu inakzeptablen toxischen Wirkungen, je nachdem, was zuerst auftrat.
In der CheckMate 141-Studie wurden nur 150 von 240 Patienten im Nivolumab-Arm mit einer systemischen Therapie einschließlich Cetuximab behandelt, und 54,5% der Patienten erhielten zwei oder mehr systemische Therapielinien. Diese Ergebnisse spiegeln eine Einschreibung mit heterogenen Populationen entsprechend der Einstellung der Behandlung wider. Die daraus resultierende Vermischung von First- und Second-Line-Patientenpopulationen in der Studie könnte zu einer unzureichenden Charakterisierung des klinischen Nutzens bei Second-Line-Patienten führen. Daher spiegelt dieses Szenario das klinische Umfeld in der realen Welt wider.
Eine vordefinierte, explorative Analyse wurde durchgeführt, um die Korrelation des Behandlungseffekts in Subgruppen zu bewerten, die nach Tumor-PD-L1-Expressionsniveau und Tumor-p16-Status (positiv vs. negativ) definiert sind. Bei 260 auswertbaren Patienten wurde in 57% der Fälle eine PD-L1-Membranfärbung in mindestens 1% der Tumorzellen nachgewiesen. Etwa der gleiche Anteil (92 von 178, 52%) war positiv für p16 als Ersatzmarker für eine HPV-Infektion. Obwohl das OS bei mit Nivolumab behandelten Patienten, deren Tumoren PD-L1 und / oder p16 exprimierten, möglicherweise größer war, waren die Wechselwirkungen nicht signifikant und wurden für Mehrfachvergleiche nicht korrigiert. Es sollte jedoch beachtet werden, dass in der vorbestimmten explorativen Analyse nur ein Teil der an der Studie teilnehmenden Population durchgeführt wurde. Der wichtigste Nachteil in diesem speziellen Problem ist der niedrige Grenzwert, der für die PD-L1-Selektion verwendet wird (≥1% vs. <1%) erlaubt keine gute Patientenauswahl.
Im rezidivierenden und metastasierenden Umfeld stellen die Lebensqualität und das Sicherheitsprofil der Behandlung weiterhin ein vorrangiges Ziel für jede Krebsbehandlung dar. In der Studie zeigten die Autoren, dass Nivolumab mit weniger toxischen Wirkungen von Grad 3 oder 4 assoziiert war als SOC (13,1% vs. 35,1%). In der Nivolumab-Gruppe waren Müdigkeit, Übelkeit, Hautausschlag, verminderter Appetit und Pruritus die häufigsten unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades. Pneumonitis wurde bei 2,1% der mit Nivolumab behandelten Patienten beobachtet. Zwei behandlungsbedingte Todesfälle wurden in der Nivolumab-Gruppe berichtet und ein Patient in der SOC-Gruppe starb an einer behandlungsbedingten Lungeninfektion. Die Daten zur Lebensqualität legen nahe, dass Nivolumab eine bessere Wirkung hat als eine Chemotherapie, selbst wenn die Anzahl der Patienten, die die Fragebögen beantworteten, sehr gering war. Daher erfordert diese Information eine weitere objektive Bestätigung in einer viel größeren Kohorte und eine längere Beobachtungszeit als die im Checkmate 141 beschriebenen 15 Wochen.Basierend auf diesen Ergebnissen wurde Nivolumab von der Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für Patienten mit fortschreitender Erkrankung während oder nach einer platinbasierten Therapie zugelassen . Die Ergebnisse der Studie haben objektiv einen Durchbruch in der Behandlung des refraktären Platinpatienten festgestellt; die Verbesserung des Überlebens bietet in diesem Setting mit schlechter Prognose erstmals eine weitere valide Therapieoption.
