Was ist CHD8?

CHD8 befindet sich am langen Arm von Chromosom 14 an Position 11.2 und gehört zur Familie der Chromodomänen-Helikase-DNA-Bindungsproteine. CHD8 kodiert für einen ATP-abhängigen Chromatin-Remodeling-Faktor, der an β-Catenin bindet und die Wnt-Signalisierung negativ reguliert. CHD8 reguliert die Expression eines Netzwerks von Genen, einschließlich anderer Autismus-Risikogene, und kann eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des fetalen Gehirns spielen.1,2,3 CHD8 ist im gesamten erwachsenen Gehirn weit verbreitet, aber seine Expression scheint in der frühen pränatalen Phase der menschlichen Entwicklung am höchsten zu sein.

Relevanz für Autismus:

CHD8 gehört zu Hunderten von Genen, die zum Autismus beitragen. Die signifikante genetische Heterogenität dieser Störung hat es in der Vergangenheit schwierig gemacht, einzelne Gene mit traditionellen Ansätzen zur Genentdeckung in die Autismus-Ätiologie einzubeziehen, aber Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation haben begonnen, einen Teil der genetischen Komplexität von Autismus zu entschlüsseln. Die Verwendung der Whole-Exome-Sequenzierung mit großen Autismus-Kohorten hat den Nachweis von sehr kleinen, seltenen Veränderungen an ‚High-Confidence‘ -Risikogenen für Autismus ermöglicht. CHD8 hat sich in mehreren wegweisenden genetischen Forschungsstudien als führendes Kandidatengen für das Autismusrisiko herausgestellt. Exomsequenzierung von 209 Kindern mit Autismus aus der Simons Simplex Collection (SSC) von O’Roak et al. revealed rezidivierende Loss-of-Function-Mutationen (LOF) in nur zwei Genen, von denen eines CHD8.4 In einer gleichzeitigen Studie war, Talkowski et al. sequenzierte ausgewogene Chromosomenanomalien (BCAs) in einer Gruppe von Personen mit neurologischen Entwicklungsstörungen und fand eine einzige Störung von CHD8 bei einer Person, bei der Autismus diagnostiziert wurde.5 Unter Verwendung einer modifizierten MIP-Strategie (Molecular Inversion Probe), O’Roak et al. gezielte 44 Kandidatengene in 2.446 Personen mit Autismus von SSC und fand acht Personen mit wiederkehrenden trunkierenden Mutationen in CHD8.6 Insgesamt wurden 0,35% der SSC-Teilnehmer gefunden, um eine Mutation in CHD8 zu haben. Diese Forschungsstudien lieferten wesentliche Beweise dafür, dass CHD8-Mutationen am Autismusrisiko beteiligt sind.Vierundzwanzig Gene erfüllen derzeit die SFARI-Genkriterien für ein Hochsicherheits-Autismus-Risikogen. Forschung schätzt, dass wahrscheinlich Gen-disruptive Mutationen (LGD), einschließlich CHD8, etwa 10 Prozent der Simplex-Autismus-Fälle ausmachen.

CHD8-Phänotyp:

Um die komplizierte Beziehung zwischen klinischem Autismus-Phänotyp und Genotyp besser zu verstehen, wurden neuartige Ansätze zur Untersuchung der Autismus-Genetik vorgeschlagen. Eine solche Methode ist ein „Genotyp-first“ -Ansatz, bei dem Individuen anhand spezifischer Genmutationen identifiziert und für eine umfassende Phänotypisierung in der Klinik rekontaktiert werden. Die Anwendung dieser Methode auf Autismus in dem Bemühen, zu bestimmen, ob CHD8 stellt eine spezifische genetische Subtyp von Autismus, Bernier und Kollegen resequenced CHD8 in 3.730 Kinder mit Autismus oder Entwicklungsverzögerung und identifiziert 15 unabhängige truncing-Mutationen. Die Mehrheit dieser Mutationen (13/15) war de novo, und in einer großen Kontrollgruppe nicht betroffener Geschwister wurden keine störenden Mutationen beobachtet. Acht Probanden wurden anschließend erneut kontaktiert und nahmen an einer umfassenden, strukturierten Charakterisierungsstudie teil.

Daten aus dieser Gruppe wurden mit Informationen aus klinischen Berichten zu sieben früheren Probanden kombiniert. Ein klares phänotypisches Profil ergab sich aus der Studie dieser Kohorte. Dreizehn der 15 Personen (87 Prozent) erfüllten strenge diagnostische Kriterien für Autismus. Achtzig Prozent der Personen hatten Makrozephalie, eine Rate, die signifikant höher war als die bei SSC-Teilnehmern ohne Mutationen in CHD8. Die Kopfumfangsgeschwindigkeitsdaten zeigten ein frühes orbitales Kopfwachstum in den ersten zwei Monaten nach der Geburt, mit anhaltendem großen Kopfwachstum bei oder über dem 97. Deutlich ähnliche und deutliche Gesichtszüge wurden ebenfalls beobachtet, einschließlich einer prominenten Stirn, weit anliegende Augen, breite Nase mit voller Nasenspitze, und spitzes Kinn. Die Mehrheit (80 Prozent) der Probanden berichtete über gastrointestinale Probleme, vor allem signifikante Verstopfung. Schlafstörungen, insbesondere Probleme mit dem Einschlafen, wurden ebenfalls häufig berichtet. Die kognitive Beeinträchtigung war offensichtlich, variierte jedoch stark, wobei einige Personen in den normalen Bereich fielen. Neun Patienten zeigten eine gleichzeitig auftretende geistige Behinderung.Tierstudien unterstützen auch einen gemeinsamen Phänotyp für disruptive Mutationen in CHD8. Sowohl Zebrafisch- als auch Mausmodelle rekapitulieren Aspekte des menschlichen Phänotyps. Mäuse mit Mutationen zu CHD8 weisen Makrozephalie und kraniofaziale Anomalien sowie Lern- und Gedächtnisdefizite auf.7,8,9 Einige Studien haben ergeben, dass diese mutierten Mäuse Autismus-ähnliche Verhaltensmerkmale aufweisen, zu denen Angstzustände, sich wiederholendes Verhalten und leichte Unterschiede im Sozialverhalten gehören. Andere Mausstudien haben nicht die gleichen sozialen Beeinträchtigungen identifiziert, die Unterschiede in der Studienmethodik widerspiegeln könnten. Morphante Zebrafische entwickeln Makrozephalie und haben Probleme mit der GI-Motilität, ähnlich den Problemen mit Verstopfung bei Menschen mit Störungen der CHD8.Zukünftige Arbeiten, die weiterhin genetische Subtypen von Autismus definieren, indem klinische Phänotypen an spezifische genetische Ätiologien gebunden werden, werden dazu beitragen, das Autismus-Spektrum zu verfeinern und die Ausrichtung von Behandlungen und Therapien zu ermöglichen.