Epigenetische Risikofaktoren für Autismus-Symptome

Guinchat et al. (2012b) warnte davor, dass nicht klar sei, ob pränatale, perinatale und neonatale Umweltrisiken „kausal sind oder eine untergeordnete Rolle bei der Gestaltung der klinischen Expression bei Personen mit genetischer Anfälligkeit spielen“ (S. 288). Jedes Signal, das die Expression oder Wirkung eines Gens beeinflusst, ist eine Gen-Umwelt-Interaktion. Epigenetische Prozesse sind spezifische Mechanismen, die die Umweltexposition regulieren und durch die Umweltfaktoren lebenslange oder sogar generationsübergreifende Auswirkungen auf die Genexpression ausüben können. Hinweise auf eine Dysregulation epigenetischer Prozesse bei Autismus häufen sich (Fradin et al., 2010; Grafodatskaya et al., 2010; Kopsida et al., 2011; Nguyen, Rauch, Pfeifer, & Hu, 2010).Epigenetik ist die Modifikation von Chromatin, das genomische DNA mit assoziierten Proteinen, hauptsächlich Histonen, ist. Chromatin formt die DNA so, dass sie in den Zellkern passt, und strukturiert die DNA für die Replikation und zur Kontrolle der Genexpression. Umwelteffekte und zellinterne Effekte modifizieren das Chromatin und hinterlassen epigenetische Modifikationen, sogenannte epigenetische Markierungen. Die Modifikation erfolgt durch drei Kernprozesse: die Wirkung von Histonproteinen, DNA-Methylierung und Chromatin-Remodeling. Histone liefern strukturelle Spulen, um die sich die DNA windet, und Histone beeinflussen die Methylierung. Methylierung ist die Addition einer Methyl (CH3) -Gruppe an ein Cytosinmolekül in einem Gen, wodurch die Unterdrückung dieses Gens, auch Stummschaltung genannt, verursacht wird. Chromatin-Remodeling bewegt Nukleosomen auf der DNA, wodurch Proteintranskriptionsfaktoren DNA-Regionen transkribieren können, die zuvor blockiert waren.

Das Epigenom eines Individuums kann für eine beträchtliche phänotypische Variation verantwortlich sein. Epigenetische Mechanismen umfassen: Prägung, bei der das Allel eines Elternteils die Genexpression steuert; X-Inaktivierung einer der beiden Kopien des X-Chromosoms; gen-Silencing, bei dem die Histonmodifikation ein Gen ausschaltet; und viele andere Mechanismen auch. Turner (2011) fasste zusammen, dass „Histonmodifikationen im Herzen von Mechanismen liegen, durch die eine Vielzahl von funktionell signifikanten Proteinen und Proteinkomplexen auf bestimmte Regionen des Genoms abzielen oder von diesen ausgeschlossen werden. Dazu gehören Transkriptionsfaktoren, Chromatin-modifizierende Enzyme, die Komplexe, die DNA methylieren, oder die Chromatin-Remodeler, die Nukleosomen entlang des DNA-Strangs neu positionieren “ (S. 2033). Darüber hinaus stellten Jessen und Auger (2011) die Hypothese auf, dass Geschlechtsunterschiede in „epigenetischen Faktoren nicht nur zur sexuellen Differenzierung des Gehirns und des Sozialverhaltens beitragen, sondern dass sie sexuell dimorphe Risiken und Belastbarkeit für die Entwicklung neurologischer und psychischer Störungen im späteren Leben verleihen können“ (S. 857).

Grafodatskaja et al. (2010) untersuchten epigenetische Faktoren bei Autismus und organisierten sie in vier Gruppen. Die erste Gruppe umfasste epigenetische Syndrome mit einem erhöhten Risiko für Autismus. Dazu gehörten drei Syndrome, die Makrozephalie verursachen, PTEN, Sotos-Syndrom, und Beckwith-Wiedemann-Syndrom, sowie Rett-Syndrom, Fragiles X-Syndrom, Angelman-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom, Turner-Syndrom, und CHARGE-Syndrom, das durch eine Mutation im CHD7-Gen verursacht wird, von der angenommen wird, dass sie eine epigenetische Rolle beim Chromatin-Umbau spielt.

Die von Grafodatskaya et al. (2010) verschiedene Arten epigenetischer Prozesse. Zum Beispiel resultiert das Rett-Syndrom aus einer Mutation im MECP2-Gen. Das Gen produziert Methyl-CpG-Bindungsprotein 2, ein Protein, das die epigenetische Kontrolle reguliert und für die neuronale Reifung und Synaptogenese benötigt wird. Das Fehlen des MECP2-Proteins führt zu abnormal strukturierten Neuronen und hat, weil es eine Überfreisetzung des Neurotransmitters Glutamat verursacht, eine neurotoxische Wirkung auf Mikroglia, die Schutzzellen des Immunsystems im Gehirn (de Leon-Guerrero et al., 2011). Das Fragile-X-Syndrom beinhaltet einen anderen epigenetischen Prozess: Eine Veränderung des FMR1-Gens führt zu einer erhöhten Anfälligkeit für Methylierung und folglich zur Stummschaltung des FMR1-Gens. Angelman-Syndrom und Prader-Willi-Syndrom beinhalten noch einen weiteren epigenetischen Prozess: Prägung.

Wir erben unsere 20.000–22.000 Gene paarweise. Jedes Paar enthält die mütterliche Variante des Gens, das mütterliche Allel, und die Variante unseres Vaters, das väterliche Allel. Bei einigen Genen wird nur das mütterliche Allel oder das väterliche Allel exprimiert und das andere Allel durch Prägung zum Schweigen gebracht. Gegenwärtig wurden fast 100 menschliche Gene identifiziert, die eine geprägte Expression aufweisen (Barlow, 2011). Die meisten eingeprägten Gene treten in Clustern in einer chromosomalen Domäne auf, die von einem Prägezentrum reguliert wird, das die Aktivierung von mütterlichen gegenüber väterlichen Chromosomenregionen steuert. Am wichtigsten ist, dass viele Proteine, die von aufgeprägten Genen produziert werden, die Entwicklung des Gehirns regulieren.

Das Angelman-Syndrom ist für einige Fälle von Autismus verantwortlich. Es resultiert aus dem Funktionsverlust des maternal geprägten UBE3A-Gens, eines Gens, in dem das väterliche Allel normalerweise zum Schweigen gebracht wird. Dieser Verlust kann als Folge von Punktmutationen im Gen oder der Deletion der maternal vererbten Chromosom–15q11–q13-Region oder von Mutationen innerhalb eines spezialisierten Prägezentrums im Gencluster innerhalb der 15q11-q13-Region auftreten. Das Prader-Willi-Syndrom, ein weiteres epigenetisches Syndrom, das Autismus–Symptome hervorrufen kann, resultiert aus dem Verlust der Expression eines oder mehrerer väterlich exprimierter Gene in derselben Chromosomenregion, 15q11-q13.

Die zweite Gruppe Grafodatskaya et al. (2010) definiert war syndromischer Autismus, der mit Genen oder genomischen Regionen verbunden war, die durch epigenetische Markierungen reguliert wurden. Diese Gruppe umfasste Gene in der chromosomalen Duplikation der Region 15q11-13, wie UBE3A, SNRPN und NDN. Im Gegensatz zur Deletion der Region 15q11–13 und dem Verlust der Funktion des UBE3A-Gens beim Angelman-Syndrom führt die Duplikation der Region 15q11-13 nicht zum Angelman-Syndrom oder zum Prader-Willi-Syndrom. Bei 85% der Personen mit dieser chromosomalen Duplikation wurde jedoch Autismus diagnostiziert. In: Grafodatskaya et al. (2010) überprüften die umfangreiche Variabilität des Phänotyps von 15q11–13-Duplikationen. Zusätzlich zu den Autismus-Symptomen umfasste die Variabilität dieses Phänotyps eine Reihe kognitiver Beeinträchtigungen, Angstzustände, Wutanfälle, Hyperaktivität, motorische Verzögerungen, Krampfanfälle und dysmorphe Gesichtszüge sowie soziale und sprachliche Defizite.

Grafodatskaja et al. (2010) definierten die dritte Gruppe als idiopathischen Autismus, der mit epigenetisch regulierten Genen oder genomischen Regionen oder Genen verbunden ist, die der epigenetischen Regulation dienten. Diese Gruppe umfasste die Folatmetabolismusgene MTHFR, DHFR, TCN2, COMT und RFC sowie die epigenetisch regulierten Gene RELN, BDNF und OXTR. Diese dritte Gruppe umfasste auch ein eingeprägtes Gen DLX6.1 auf dem langen Arm von Chromosom 7 und eine uniparentale mütterliche Disomie auf Chromosom 1. Eine uniparentale Disomie tritt auf, wenn beide Kopien eines Chromosomenpaares von einem Elternteil stammen, und kann zu einer gestörten Entwicklung führen, indem die Prägung gestört wird oder rezessive Genmutationen exprimiert werden.

Zwei Beispiele für diese dritte Gruppe sind die OXTR- und RELN-Gene. Eine erhöhte Methylierung des Promotors des Oxytocinrezeptorgens war mit Autismus verbunden. Das RELN-Gen hat eine assoziierte Region, und das Gen wird zusammen mit der assoziierten Region als lange Allelvariante des RELN-Gens bezeichnet. Das lange Allel ist in der Lage, die Genexpression epigenetisch zu unterdrücken und wurde in Verbindung mit Autismus gefunden. Das RELN-Protein ist entscheidend für die Neuronenmigration und Synapsenbildung in weiten Teilen des Gehirns.

Die vierte Gruppe Grafodatskaya et al. (2010) definiert als epigenetische Risikofaktoren für Autismus umfasste Behandlungen, die epigenetische Markierungen veränderten. Dazu gehörten der Eizelleninduktionsprozess bei der assistierten Reproduktion und Valproat, ein Medikament zur Behandlung von Anfällen, Migränekopfschmerzen und manischen oder gemischten Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen. Der Prozess der Induktion des Eisprungs bei der assistierten Reproduktion wurde mit einem erhöhten Risiko für zwei Prägungsstörungen — Beckwith-Wiedemann—Syndrom und Angelman-Syndrom – sowie einem erhöhten Risiko für Autismus-Symptome in Verbindung gebracht. Es wurde gezeigt, dass Valproat den Folsäurestoffwechsel verändert und die Histonfunktionen beeinträchtigt. Epigenetische Veränderungen, die durch Valproat verursacht werden, das von einer Mutter während der Schwangerschaft eingenommen wird, verursachen nachteilige Folgen wie Spina bifida, Herzfehler, kraniofaziale Anomalien, Skelett- und Gliedmaßendefekte, dysmorphe Merkmale, vermindertes intrauterines Wachstum, geistige Behinderung und Autismus-Symptome.

Zusätzlich zu den von Grafodatskaya et al. (2010) gibt es andere Erkenntnisse und Theorien zu epigenetischen Faktoren bei Autismus. Hinweise auf mögliche epigenetische Faktoren wurden von Fradin et al. (2010). Die Forscher führten einen genomweiten Verknüpfungsscan durch, bei dem 16.311 SNPs in zwei Familienproben verwendet wurden: dem Autism Genetic Resource Exchange und dem Autism Repository des National Institute of Mental Health. Die Forscher fanden eine signifikante Verknüpfung der Ursprungseltern für die Chromosomen 4, 15 und 20. Fradin et al. (2010) stellte fest, dass das stärkste Kandidatengen auf Chromosom 4 CLOCK war, ein Gen, das ein Protein codiert, das den zirkadianen Rhythmus reguliert. Die stärksten Kandidatengene für Chromosom 15 waren RASGRF1, ein mit dem Gedächtnis verbundenes Gen, und NRG4, Neuregulin 4, und CHRNA3 / B4, cholinerger Rezeptor, sowie MTHFS, ein Gen, das an der Regulation der DNA-Methylierung beteiligt ist und daher für epigenetische Mechanismen wichtig ist. Das stärkste Kandidatengen für Chromosom 20 war SNPH, syntaphiliyn Gen, das ein Protein produziert, das zur Entwicklung der synaptischen Verarbeitung von Neurotransmittern beiträgt. Fradin et al. (2010) fanden auch Hinweise auf zusätzliche elternspezifische Verknüpfungsregionen auf Chromosomen 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, und 21. Fradin et al. (2010) kamen zu dem Schluss, dass die identifizierten Regionen aufgrund der „potenziellen Rolle des Imprints und anderer epigenetischer Mechanismen bei neuropsychiatrischen Störungen wie Autismus gute Kandidaten für die Beurteilung funktioneller Varianten und ihrer Beziehung zu epigenetischen Markierungen wie dem Methylierungsstatus auf väterlicher und mütterlicher DNA“ sind (S. 6).Zusätzliche Beweise für epigenetische Faktoren kamen aus der Forschung von Nguyen et al. (2010), die vorschlugen, dass epigenetische Regulationsmechanismen in der Pathophysiologie von Autismus wichtig sind. In: Nguyen et al. (2010) führten neuropathologische Analysen der postmortalen Gewebearrays des Autism Tissue Program in San Diego, Kalifornien, durch. Die Forscher fanden eine verminderte Expression von zwei Proteinen, RORA und BCL-2, im Kleinhirn- und Frontalkortexgewebe und stellten fest, dass die Expression beider Proteine durch aberrante Methylierung herunterreguliert worden sein könnte. BCL-2 ist wichtig für das Überleben der Zellen, und frühere Studien hatten eine 30% ige Reduktion des BCL-2-Proteins in den Parietallappen und im oberen frontalen Kortex von Männern mit Autismus berichtet. Das RORA-Protein hat viele Funktionen, einschließlich der Regulation des Überlebens und der Differenzierung von Purkinje-Zellen und der Regulation der Entwicklung des Kleinhirns.

Mehrere Theorien einer epigenetischen Ursache für Autismus wurden vorgeschlagen. In: Nguyen et al. (2010) kam zu dem Schluss, dass epigenetische Mechanismen bei Autismus untersucht werden sollten, da epigenetische „Modifikationen durch Exposition gegenüber biologischen Modulatoren und Umweltfaktoren beeinflusst werden können … zwischen Genotyp und intrinsischen oder extrinsischen Faktoren, die zu ASDs beitragen“ (S. 3049). Rogaev (2012) stellte die Hypothese auf, dass genetisch–epigenomische Interaktionen (GEI) wahrscheinlich Ursachen für Schizophrenie und Autismus sind. Rogaev (2012) argumentierte, dass Veränderungen in programmierten epigenomischen Transformationen während der Entwicklung oder umweltbedingte Veränderungen in epigenomischen Prozessen genomische Regionen verändern würden, die die Ziele der epigenomischen Prozesse waren, was zu einer veränderten genetischen Transkription führte. Kopsida et al. (2011) beobachteten, dass „umweltinduzierte Veränderungen epigenomischer Prozesse“ durch eine mütterliche Ernährung ohne Folsäure, Vitamin B12 und Cholin verursacht werden könnten. Das Fehlen dieser Nahrungselemente kann die epigenetischen Prozesse der DNA-Methylierung und der Histonmodifikation stören und so die Genfunktion beeinträchtigen, was zu einem veränderten Wachstum und einer veränderten Entwicklung des fetalen Gehirns führt. Wie oben in der Diskussion über pränatale Faktoren beschrieben, Schmidt et al. (2011) berichteten, dass Mütter von Kindern mit Autismus vor und während der Schwangerschaft seltener pränatale Vitamine eingenommen hatten als Mütter von sich typischerweise entwickelnden Kindern. Schmidt et al. (2011) fanden signifikante Wechselwirkungen für zwei Genvarianten und Autismus-Risiko in Abwesenheit von pränatalen Vitaminen.

Kopsida et al. (2011) schlugen eine negative Kaskade von Ereignissen vor, bei denen die Ernährung, Infektionen, Drogenmissbrauch, Stress und Traumata einer Mutter zu einer fehlregulierten Plazentaexpression einer Vielzahl von eingeprägten Genen führen könnten. Die dysregulierten eingeprägten Gene der Plazenta wiederum würden den normalen Fluss von Sauerstoff, Nährstoffen und Hormonen zum Fötus stören, was dann eine dysregulierte fetale Expression eingeprägter Gene verursachen und somit die insulinähnlichen Wachstumsfaktoren stören würde. Gestörte Wachstumsfaktoren würden zu einer Einschränkung des fetalen Wachstums führen, was wiederum zu Autismus führen würde.

In einer anderen Theorie der epigenetischen Kausalität für Autismus stellten Ploeger, Raijmakers, van der Maas und Galis (2010) die Theorie auf, dass Autismus das Ergebnis einer einzelnen Mutation oder Umweltstörung „während der frühen Organogenese, dem embryonalen Stadium, war von Tag 20 bis Tag 40 nach der Befruchtung“ (S. 605). Sie argumentierten, dass während dieser Embryonalperiode die Interaktivität zwischen Körperteilen den Embryo sehr anfällig für Entwicklungsstörungen macht. Ploeger et al. (2011) argumentierten, dass Beweise, die Autismus mit verschiedenen Gehirndefiziten, großen strukturellen Anomalien, geringfügigen physischen Anomalien und vielen Erkrankungen in Verbindung bringen, die Plausibilität des embryonalen 20-Tage-Fensters für eine Beleidigung unterstützen, die zu Autismus-Symptomen führen würde.

Ploeger et al. (2011) theoretisierten, dass eine Störung des epigenetischen Prägungsprozesses wahrscheinlich die Ursache für die Beleidigung während der 20-tägigen Verletzlichkeit war. Sie argumentierten, dass eingeprägte Gene für die Entwicklung des Nervensystems wichtig sind, während der frühen Embryogenese exprimiert werden, mit Autismus und Schizophrenie assoziiert sind, stark pleiotrop sind, die Geschlechterverhältnisse bei Autismus erklären können und somit die Hauptursache für Störungen in dieser Embryonalperiode sein können.

Zusammenfassung: Weitere Daten sind erforderlich, um epigenetische Risikofaktoren zu verstehen

Einige der Genvarianten, die als Risiko für Autismus-Symptome identifiziert wurden, haben epigenetische Funktionen. Dazu gehörten PTEN, FMR1, MECP2, OXTR, RELN, UBE3A, CHD7 und eine Reihe anderer Gene. In Kapitel 4 wurden eine Reihe von Genen beschrieben, bei denen keine epigenetische Funktion festgestellt wurde, die jedoch als kausal für Autismus-Symptome identifiziert wurden. Dazu gehörten CNTNAP2, TSC1, TSC2, DHCR7, CACNA1C, NF1, DMD, ARX, CDKl5, FOXP1, GRIK2, FOXP2, SHANK2, A2BP1, SLC6A4, SHANK3, PTCHD1, SLC25A12, MET, AVPR1A und ITGB3. Die beträchtlichen Beweise für Gene, die für Autismus-Symptome ursächlich sind und keine epigenetische Funktion haben, legen nahe, dass die von Kopsida et al. (2011), Ploeger et al. (2011), und andere werden nicht in der Lage sein, die Mehrheit der Fälle von Autismus zu erklären.Die Bedeutung epigenetischer Risikofaktoren bei Autismus kann für die Folatstoffwechselgene MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, RFC und CBS am deutlichsten sein. Folsäure, ein B-Vitamin, ist entscheidend für die Entwicklung des Fötus und muss von der Mutter bereitgestellt werden. Schmidt et al. (2011) berichteten über einen Zusammenhang zwischen dem Autismusrisiko, dem Versagen der Mutter, Vitamine vor und während der Schwangerschaft einzunehmen, und drei Varianten von Folatstoffwechselgenen. Unter den Müttern, die keine Vitamine eingenommen hatten, gab es einen erhöhten Appetit.5 Risikorate von Autismus bei Kindern von Müttern mit einer MTHFR-Variante, eine erhöhte 2,6-Risikorate von Autismus bei Kindern von Müttern mit einer CBS-Variante und eine erhöhte 7,2-Risikorate für Autismus bei Kindern mit einer COMT-Variante. Diese Beweise zeigten signifikante kausale Zusammenhänge zwischen der Umwelt — der Anwesenheit oder Abwesenheit von Folsäure — und Varianten von Genen MTHFR, COMT, und CBS mit epigenetischen Funktionen. Diese Beweise deuten auch darauf hin, dass es andere solche epigenetischen Risikogen–Umwelt-Interaktionen geben könnte, die für Autismus-Symptome ursächlich sein können.

Die Komplexität der epigenetischen Funktionen des MECP2-Genproteins zeigt, dass mehr Wissen über epigenetische Geneffekte im Gehirn erforderlich ist. Guy, Cheval, Selfridge und Bird (2011) stellten fest, dass die Wirkung eines MeCP2-Mangels auf das Gehirn „in vielerlei Hinsicht wenig verstanden wird und Gegenstand intensiver Forschung ist“ (S. 633). Guy et al. (2011) berichteten, dass die Ergebnisse darauf hindeuten, dass MeCP2 globale Auswirkungen auf alle Chromatine hat, und sie identifizierten viele Proteinpartner für MeCP2: HP1, mSin3a, cSki, YY1, Atrx, YB1, NcoR, Dnmt1, CoREST, CREB, Brahma, H3K9 und MTase. Die Forscher erklärten, dass MeCP2 seine Proteinpartner in viele entscheidende epigenetische Aktionen einbezieht, einschließlich der Veränderung der Histonfunktion und der Stummschaltung von Genen. Sie boten auch Hinweise darauf, dass sich das Gehirn trotz des Fehlens von MeCP2-Protein normal entwickelt. Nachteilige Auswirkungen der Abwesenheit von MeCP2-Protein treten später auf, wenn die Abwesenheit die Synaptogenese und die Neuronenfunktionen stört (Guy et al., 2011).Angesichts der Tatsache, dass die Komplexität der MeCP2-Störung gerade erst verstanden wird, ist es klar, dass es derzeit keine ausreichenden Beweise für die Auswirkungen der Störung epigenetischer Prozesse in der fetalen Gehirnentwicklung gibt, um eine aussagekräftige Erzählung der epigenetischen Kausalität für Autismus zu entwickeln.