Klinische Frage

Bietet die Kombinationstherapie mit Aspirin und Clopidogrel bei Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse einen größeren Schutz gegen kardiovaskuläre Ereignisse als Aspirin allein?

Fazit

Bei Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse reduzierte die Kombination Aspirin plus Clopidogrel die Raten von MI, Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen nicht signifikant. Es gab erhöhte Blutungen mit Kombinationstherapie.

Wichtige Punkte

Aspirin verhindert einige, aber sicherlich nicht alle kardiovaskulären Ereignisse (CV) bei Hochrisikopatienten. CAPRIE und andere Studien zeigten, dass der P2Y12-Rezeptor-Inhibitor Clopidogrel die CV-Ereignisse weiter reduzierte. Die Kombinationstherapie mit Aspirin plus Clopidogrel wurde erfolgreich bei ACS in CURE, CREDO, CLARITY-TIMI und COMMIT eingesetzt. Es war nicht bekannt, ob sich die Vorteile einer dualen Thrombozytenaggregationshemmertherapie auf die Nicht-ACS-Einstellung erstrecken würden.

Die Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) Studie umfasste 15.603 Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit oder einem anderen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Die Patienten wurden randomisiert entweder Kombination Aspirin plus Clopidogrel oder Aspirin-Monotherapie und folgte prospektiv für CV-Ereignisse einschließlich MI, Schlaganfall oder Tod aufgrund von CV-Ursache. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,3 Jahren wurden die Raten des kombinierten Ergebnisses von MI, Schlaganfall oder CV-bedingtem Tod zwischen den Gruppen mit ähnlichen Raten beobachtet (6,8% vs. 7,3%). Es gab erhöhte Blutungen in der Kombinationstherapiegruppe.

Post-hoc-Subgruppenanalysen zeigten, dass bei symptomatischen Patienten CV-Ereignisse unter Kombinationstherapie seltener auftraten. Auch die Kombinationstherapie war im Vergleich zur Aspirin-Monotherapie mit weniger nicht tödlichen Schlaganfällen verbunden (2,4% vs. 1,9%). Es gab keinen Unterschied in den Ergebnissen zwischen Patienten, die zuvor eine Thrombozytenaggregationshemmertherapie erhalten hatten, und Patienten, die dies nicht getan hatten.In der Praxis sollte niedrig dosiertes tägliches Aspirin für alle Erwachsenen über 50 mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse in Betracht gezogen werden. Patienten, bei denen unter einer Aspirin-Monotherapie ein kardiovaskuläres Ereignis aufgetreten ist, oder Patienten mit einer Aspirinallergie können von einer Clopidogrel-Monotherapie profitieren. CHARISMA und andere Studien haben jedoch dazu beigetragen, eine duale Thrombozytenaggregationshemmung für zu etablieren Wenige Patienten außer denen nach einer Herzbypassoperation oder einer Koronarstentplatzierung. Eine Teilstudie der CHARISMA-Patienten unterstützte die Hypothese, dass die duale Thrombozytenaggregationshemmung nach TIA / Schlaganfall der Monotherapie überlegen sein könnte.

Richtlinien

ACCF/AHA CV primary prevention (2009, angepasst)

• Aspirin 75-162 mg/Tag empfohlen für alle Patienten mit koronarer Herzkrankheit, sofern nicht kontraindiziert (Klasse 1, Stufe A)
• Clopidogrel 75 mg einmal täglich wird für Patienten empfohlen, wenn sie gegen Aspirin intolerant oder allergisch sind (Klasse I, Stufe B)

AHA CVD und Schlaganfall prävention (2014, angepasst)

• Verwenden Sie bei Patienten mit nicht kardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder TIA anstelle einer oralen Antikoagulation Thrombozytenaggregationshemmer (Klasse I; Stufe A).
• Aspirin (50-325 mg/ d) Monotherapie (Klasse I; Evidenzgrad A) oder die Kombination von Aspirin 25 mg und Dipyridamol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung 200 mg zweimal täglich (Klasse I; Stufe B) ist als Ersttherapie nach TIA oder ischämischem Schlaganfall zur Sekundärprävention indiziert.
• Die Clopidogrel (75 mg) -Monotherapie ist eine sinnvolle Option zur Sekundärprävention eines Schlaganfalls anstelle von Aspirin oder einer Kombination Aspirin/Dipyridamol (Klasse IIa; Stufe B). Diese Empfehlung gilt auch für Patienten, die gegen Aspirin allergisch sind.
• Die Kombination von Aspirin und Clopidogrel kann zur Einleitung innerhalb von 24 Stunden nach einem leichten ischämischen Schlaganfall oder einer TIA und zur Fortsetzung über 90 Tage (Klasse IIb; Stufe B) in Betracht gezogen werden. (Neue Empfehlung im Update 2014 als Reaktion auf die Ergebnisse der CHANCE-Studie)
• Die Kombination von Aspirin und Clopidogrel erhöht, wenn sie Tage bis Jahre nach einem leichten Schlaganfall oder einer TIA begonnen und 2 bis 3 Jahre lang fortgesetzt wird, das Blutungsrisiko im Vergleich zu beiden Mitteln allein und wird nicht für die routinemäßige langfristige Sekundärprävention nach einem ischämischen Schlaganfall oder einer TIA (Klasse III; Stufe A) empfohlen.

USPSTF Aspirin zur CVD-Prävention (2009, angepasst)

• Empfiehlt dringend die Anwendung von Aspirin bei Männern im Alter von 45 bis 79 Jahren, wenn die Risikoreduktion eines Myokardinfarkts das Risiko einer gastrointestinalen Blutung überwiegt. (Grad A)
• Empfiehlt dringend die Anwendung von Aspirin bei Frauen zwischen 55 und 79 Jahren, wenn die Risikoreduktion eines Myokardinfarkts MI das Risiko einer gastrointestinalen Blutung überwiegt GI Schaden. (Grad A)

ACCP CVD Primär- und Sekundärprävention (2012, angepasst)

• Zur Primärprävention der koronaren Herzkrankheit wird niedrig dosiertes Aspirin (75-100 mg / Tag) empfohlen keine Therapie bei Patienten ≥50 ohne symptomatische kardiovaskuläre Erkrankung. (Grad 2B)

Design

• Prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
• N=15.603 Patienten mit klinisch evidenter kardiovaskulärer Erkrankung oder multiplen Risikofaktoren
  • Clopidogrel plus Aspirin (n=7.802)
  • Placebo plus Aspirin (n=7.801)
• Mittleres Follow-up: 28 Monate
• Analyse: Intention-to-treat

Population

Einschlusskriterien

• Alter ≥ 45 Jahre plus eine der folgenden Bedingungen:
  • Multiple atherothrombotische Risikofaktoren
  • Dokumentierte Koronarerkrankung
  • Dokumentierte zerebrovaskuläre Erkrankung
  • Dokumentierte symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit

Ausschlusskriterien

• Einnahme von oralen antithrombotischen Medikamenten oder NSAIDs auf einer langfristigen Basis
• Hatte Indikationen für eine Clopidogrel-Therapie (wie kürzlich ACS)
• Sollten sich einer Revaskularisation unterziehen, sie konnten sich erst nach dem Eingriff einschreiben.

Ausgangsmerkmale

Vergleiche sind Aspirin/Clopidogrel vs. aspirin allein.

• Median age: 64 vs. 64
• Female: 29.7% vs. 29.8%
• Inclusion subgroup
  • Documented vascular disease: 77.7% vs. 78.1%
  • Multiple risk factors: 21.3% vs. 20.8%
  • Neither group: 1.0% vs. 1.1%
• baseline drug use:
  • diuretic: 48.2% vs. 47.1%
  • Nitrate: 23.2% vs. 24.1%
  • Beta-Blocker: 55% vs. 55.7%
  • ACE inhibitor: 64% vs. 64.6%
  • ARB: 25.5% vs. 25.9%
  • Statin: 76.8% vs. 76.9%
  • antidiabetische Medikation: 41.8% vs. 41.5%

Interventionen

• Alle Patienten erhielten Aspirin 75-162 mg pro Tag
• Randomisiert, um entweder Clopidogrel 75 mg pro Tag oder Placebo zu erhalten
• Alle Patienten erhielten auch eine geeignete Standardtherapie (z. B. Statine und Betablocker)
• Follow-up nach 1, 3 und 6 Monaten und dann alle 6 Monate bis zum Ende der Studie.

Ergebnisse

Vergleiche sind Intensivtherapie vs. Standardtherapie.

Primary Outcomes

Primary efficacy end point (first occurrence of myocardial infarction, stroke or death from cardiovascular causes) 6.8% vs. 7.3% (RR 0.93; 95% CI 0.83-1.05; P=0.22) Myocardial Infarction 1.9% vs. 2.0% (RR 0.94; 95% CI 0.75-1.18; P=0.059) Stroke 1.9% vs. 2.4% (RR 0.79; 95% CI 0.64-0.98; P=0.03) NNT= 200 Death from cardiovascular causes 3.1% vs. 2.9% (RR 1.04; 95% CI (0.87-1.25; P=0.68) Severe bleeding (GUSTO definition) 1.7% vs. 1.3% (RR 1.25; 95% CI 0.97 -1.61; P=0.09) Moderate bleeding 2.1% vs. 1.3% (RR 1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001) NNH = 125

Sekundäre Endpunkte

Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt (erstes Auftreten von Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod durch kardiovaskuläre Ursachen oder Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, transitorischer ischämischer Attacke oder eines Revaskularisationsverfahrens) 16,7% vs. 17,9% (RR 0,92; 95% -KI, 0,86-0,995; P=0,04)

Subgruppenanalyse

Klinisch evidente Atherothrombose 6,9% vs. 7,9% (RR 0,88; 95%, 0,77-0,998; P=0,046)

Kritikpunkte

Die Subgruppenanalyse, die einen Nutzen der dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei symptomatischen Patienten belegt, war nicht im Voraus geplant. Diese Ergebnisse sollten angesichts ihrer impliziten Verzerrungen als hypothesengenerierend angesehen werden.

Finanzierung

• Sanofi-Aventis und Bristol-Myers Squibb

Weiterführende Literatur

1. Pfeffer M, et al. „Das Charisma der Untergruppen und die Untergruppen des CHARISMAS.“ NEJM 2006;355:1744-1746.
2. 2.0 2.1 Korrespondenz: Clopidogrel zur Vorbeugung atherothrombotischer Ereignisse. N Engl J Med 2006; 355:418-421.
3. Hankey G, et al. „Wirkung von Clopidogrel plus ASS vs. ASS früh nach TIA und ischämischem Schlaganfall: eine Teilstudie der CHARISMA-Studie.“ Int J Schlaganfall 2011;6(1): 3-9.
4. Redberg RF, et al. „ACCF / AHA 2009 Leistungsmaßnahmen zur Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Erwachsenen.“ Zeitschrift des American College of Cardiology. 2009;54(14):1364-1405. In: Kernan WN et al. Richtlinien zur Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke: eine Richtlinie für Angehörige der Gesundheitsberufe der American Heart Association / American Stroke Association. Schlaganfall 2014. 45:2160-236.
5. Nationale Leitlinie Clearingstelle. „Leitlinienzusammenfassung: Aspirin zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen: U.S. Empfehlung der Task Force für Präventivdienste.“ Guideline.gov . Veröffentlicht 2009-06-30. Zugegriffen 2014-09-09.
6. Vandvik PO, et al. „Primäre und sekundäre Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Antithrombotische Therapie und Prävention von Thrombosen, 9. ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.“ Brust. 2012; 141 (24): e637S-e668S.