Einführung

Die Chagas-Krankheit (CD) (amerikanische Trypanosomiasis) wird durch den Protozoenparasiten Trypanosoma cruzi (T. cruzi) erzeugt und durch den Reduviid-Käfer in Lateinamerika übertragen: Sie wurde 1909 vom brasilianischen Arzt Carlos Chagas entdeckt und beschrieben. CD wurde als vernachlässigte Krankheit und ein Problem der öffentlichen Gesundheit angesehen, da bisher keine Impfstoffe und nur wenige antiparasitäre Medikamente verfügbar sind; Es betrifft hauptsächlich Bevölkerungsgruppen mit niedrigem Einkommen und ist eine Hauptursache für chronische Morbidität und Mortalität.

Epidemiologie

In Mittel- und Südamerika sind etwa 8-12 Millionen Menschen mit T. cruzi infiziert. Mindestens 120 Millionen sind von CD bedroht und 300,000 neue Fälle werden jedes Jahr gemeldet. Schätzungen der Zahl der jährlichen Todesfälle liegen bei rund 50.000. Davon hängen 60% mit dem plötzlichen Herztod (SCD), 25% mit Herzinsuffizienz und 15% mit Schlaganfall zusammen . CD ist eine Hauptursache für Herzerkrankungen und kardiovaskuläre Todesfälle in Gebieten, in denen es endemisch ist.

Europa beherbergt derzeit eine große Population von Migranten, die schätzungsweise 8 ausmachen.7% der gesamten europäischen Bevölkerung im Jahr 2010. Eine systematische Überprüfung zeigt, dass insgesamt 4,2% der in europäischen Ländern lebenden lateinamerikanischen Personen chronisch mit CD infiziert sind. Bolivianische Migranten hatten die höchste Prävalenz (18%); In ähnlicher Weise weisen auch Migranten aus Paraguay eine hohe Prävalenz auf (12,7%) . Dreizehn Millionen Menschen sind aus Ländern, in denen die Krankheit endemisch ist, in Länder wie die Vereinigten Staaten ausgewandert, und es wird geschätzt, dass 0,3-1 Million von ihnen eine chronische T. cruzi-Infektion haben . Diese Zahlen könnten jedoch sogar das Ausmaß der CD-Belastung außerhalb Lateinamerikas unterschätzen, wo es an universellen Screening-Systemen mangelt und wo Ärzte oft schlecht darin geschult sind, die Krankheit zu erkennen. Auf der anderen Seite benötigen Patienten mit CD-Kardiomyopathie eine Langzeitbehandlung, einschließlich Medikamente und kostspielige interventionelle Verfahren wie Herzschrittmacher, implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren (ICD), Ablation und Herztransplantation, was eine große wirtschaftliche Belastung darstellt.

Übertragung

Die Übertragung auf den Menschen erfolgt nicht direkt durch die Blutmahlzeit, sondern durch infizierte Fäkalien der Triatominae-Insektenvektoren, die sich während der Blutmahlzeit ablagern, am häufigsten, wenn die gebissene Person den infektiösen Kot in die Bisswunde reibt, während sie den Bereich kratzt . Sobald sie sich in Wirtszellen befinden, vermehren sie sich, was zu Zelllyse und hämatogener Verbreitung führt, an welcher Stelle Parasiten im peripheren Blutausstrich sichtbar sind.Eine Ursache für neu erworbene T. cruzi-Infektionen ist die angeborene Übertragung. Obwohl die genaue Anzahl in nicht endemischen Ländern unbekannt ist, werden in Nordamerika schätzungsweise 40.000 schwangere Frauen und 2.000 Neugeborene mit T. cruzi infiziert . Andere nicht-vektorielle Mechanismen umfassen Bluttransfusionen, Organtransplantationen, versehentliche Kontaminationen und direkte orale Übertragung.

Pathogenese

Auf die Impfung folgt eine kurze Inkubationszeit von ein bis zwei Wochen, wonach die akute Phase der Erkrankung beginnt. Eine akute Infektion ist in der Regel asymptomatisch, wobei nur in 5% der Fälle Symptome wie Unwohlsein und Fieber auftreten, die vier bis acht Wochen anhalten können. Der Tod während der akuten Phase ist selten (<1/2.500 Infektionen). Danach treten die Menschen in die unbestimmte Phase ein, die durch eine chronische asymptomatische Infektion gekennzeichnet ist; Diese Phase beinhaltet ein Wirt-Parasiten-Gleichgewicht und ist ohne fortschreitende Wirtsschädigung. Mindestens 50% der Infizierten bleiben lebenslang in der unbestimmten Phase und haben keine langfristigen Probleme. Nach der unbestimmten Phase erleiden 20-30% der Infizierten Herzschäden und entwickeln kardiovaskuläre Veränderungen. Schließlich treten in 15-20% der Fälle Verdauungsschäden auf, einschließlich Megaösophagus und Megakolon . Die unbestimmte Phase wird diagnostiziert, wenn positive serologische Testergebnisse vorliegen, jedoch keine spezifische organische Verletzung.

Die Pathogenese von Herzschäden ist nicht vollständig verstanden. Es wurden mindestens vier mögliche Mechanismen vorgeschlagen: immunvermittelte Myokardverletzung, Parasitenpersistenz im Herzgewebe mit sekundärer Antigenstimulation, herzparasympathische neuronale Entvölkerung und koronare mikrovaskuläre Anomalien, die eine myokardiale Ischämie verursachen.

Mehrere Autoren haben gezeigt, dass Myokarditis mit Myozytolyse und reparativer Fibrose, das Markenzeichen der chronischen CD, die Eigenschaften einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion aufweist, wobei die entzündlichen Infiltrate hauptsächlich aus mononukleären Zellen bestehen. Darüber hinaus kreuzreaktive Antikörper zwischen menschlichen Herz Myosin schwere Kette und die T. cruzi Protein B13 werden häufiger in Seren von chagasic Patienten mit Manifestationen der Kardiomyopathie als bei Patienten mit der unbestimmten Form gefunden. Diese Ergebnisse, zusammen mit dem Nachweis der Immunglobulin- und Komplementablagerung im Myokardgewebe, stellen den ersten Beweis für die Beteiligung einer immunvermittelten Myokardverletzung dar .

Das Auftreten von Studien mit Immunhistochemie, Polymerase-Kettenreaktion und In-situ-Hybridisierungsmethoden zur Identifizierung von Gewebe-T. cruzi-Antigene oder ihr genomisches Material haben den Fokus auf eine pathogenetische Rolle für die myokardiale Aggression erneuert, die direkt von der Persistenz der Parasiten in Wirtsgeweben abhängt. Der genaue Mechanismus, durch den Parasitismus Gewebeschäden verursacht, ist unklar, obwohl die Stimulation von Immunantworten, die auf den Parasiten und sein Gewebe abzielen, die wahrscheinlichste Ursache für Entzündungen und Myozytolyse ist .

Die kardiale parasympathische neuronale Entvölkerung wurde mit einer abnormalen kardialen autonomen Herzfrequenzregulation korreliert, was darauf hindeutet, dass Patienten mit CD der normale inhibitorische parasympathische Tonus im Sinusknoten entzogen wird. Dieses autonome Ungleichgewicht bei chagasischen Patienten könnte im Laufe der Zeit zu einer Katecholamin-induzierten Kardiomyopathie führen . In einer Studie mit 52 Patienten mit CD mit Schrittmacher oder ICD fanden wir eine positivere serologische Reaktion gegen 2e-m2MAChR (den Antikörper, der den muskarinischen Acetylcholinrezeptor Typ II erkennt) als bei 52 Patienten mit Schrittmacher oder ICD ohne CD (32,7% vs. 3,8%, p<0,01) .Experimentelle und klinische Studien belegen nachdrücklich, dass strukturelle und funktionelle mikrovaskuläre Anomalien bei CD auftreten, möglicherweise als Folge des zugrunde liegenden Entzündungsprozesses .

Klinische Manifestationen

Die häufigsten kardialen Komplikationen einer chronischen CD sind linksventrikuläre Dilatation und Dysfunktion, Aneurysma, Herzinsuffizienz, Thromboembolie, ventrikuläre Arrhythmien und plötzlicher Herztod (SCD). Darüber hinaus sind Anomalien des Herzleitungssystems bei CD häufig.Chronische Herzinsuffizienz (CHF) tritt normalerweise mindestens 20 Jahre nach der ursprünglichen Infektion auf. Das häufigste klinische Erscheinungsbild ist eine biventrikuläre Herzinsuffizienz mit vorherrschenden Symptomen im Zusammenhang mit einer schwerwiegenden höheren Beeinträchtigung der rechtsventrikulären Funktion (Jugularvenenstauung, Hepatomegalie, Aszites und Ödeme der unteren Extremitäten). Die Patienten klagen in der Regel eher über Schwäche als über Dyspnoe. Einige Patienten klagen über Brustschmerzen, die normalerweise einer atypischen Angina ähneln. Bei CD sind Arrhythmie-bedingte Symptome häufig, einschließlich Herzklopfen, Schwindel, Lipothymie und Synkope. Synkopen können entweder auf Tachyarrhythmien oder Bradyarrhythmien zurückzuführen sein .

Diagnose

Die Diagnose einer chronischen CD basiert auf der Serologie zum Nachweis von Immunglobulin-G-Antikörpern gegen T. cruzi unter Verwendung von mindestens zwei serologischen Tests unterschiedlicher Prinzipien. Die am häufigsten verwendeten sind ein enzymgebundener Immunosorbens-Assay (ELISA), indirekte Immunfluoreszenz (IIF) und indirekte Hämagglutination (IHA) .

Elektrokardiographische Anomalien sind bei CD vs. Nicht-Chagas-Kardiomyopathie häufig (87,6% vs. 77,7%). Sie sind häufig der erste Indikator für CD. Der rechte Bündelastblock (RBBB) in Verbindung mit dem linken vorderen Hemiblock (LAHB) ist die am häufigsten gefundene Anomalieänderung (>50% der Patienten). RBBB ist häufiger als andere Nicht-Chagas-Herzerkrankungen (23,2% vs. 3,3%). Vorhofflimmern (AF) ist bei chagasischen Patienten 3,4-mal häufiger. Variable Grade des AV-Blocks werden üblicherweise als Anzeichen einer Funktionsstörung des Sinusknotens beschrieben . Linker Bündelastblock (LBBB) oder linker posteriorer Faszikel-Hemiblock ist in einer Minderheit der Fälle vorhanden.

Polymorphe ventrikuläre Extrasystolen sind bei ventrikulärer Dysfunktion häufig. Eine nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie (VT) oder anhaltende VT tritt normalerweise in fortgeschritteneren Fällen auf . Ausgezeichnete Prognose für fast ein Jahrzehnt wurde für Patienten mit einem normalen Elektrokardiogramm berichtet .

Die Echokardiographie ermöglicht die Beurteilung der regionalen und globalen Kontraktilität. Die Myokardschädigung bei CD kann sich als segmentale Kontraktionsdefekte (häufig inferolaterale Hypokinese), linksventrikuläre (LV) Dilatation mit systolischer Dysfunktion und LV-Aneurysmen manifestieren. Das Vorhandensein von LV-Aneurysmen ist ein Prädiktor für Wandthrombus und Schlaganfall und kann auch der Ursprung von VT sein. In ähnlicher Weise wurde eine segmentale Myokardschädigung mit einer anhaltenden VT korreliert. Das klassische Echokardiogramm der fortgeschrittenen Chagas-Kardiomyopathie ist eine große Dilatation, sowohl atrial als auch ventrikulär, mit diffuser biventrikulärer Hypokinesie und ventrikulären Aneurysmen (nachgewiesen in 47-67% der Fälle) .

Die ersten lateinamerikanischen Leitlinien für die Diagnose und Behandlung der Chagas-Kardiomyopathie haben eine klinische Klassifikation der chronischen Chagas-Kardiomyopathie vorgeschlagen (Tabelle 1).

Tabelle 1. Klinische Stadien der chronischen chagasischen Kardiomyopathie (modifiziert von Ref. 7).

Stage	Symptoms
Stage A – Chronic indeterminate	Asymptomatic, no significant alteration on physical examination, electrocardiogram, and chest X-ray
Stage B	Patients with structural heart disease who have never had signs or symptoms of CHF
Stage B1	Presence with structural cardiopathy, evidenced by electrocardiographic or echocardiographic changes, but with normal global ventricular function and neither current nor previous signs and symptoms of CHF
Stage B2	Global ventricular dysfunction (decreased LV ejection fraction) and no signs or symptoms of CHF
Stage C	LV dysfunction and prior or current symptoms of CHF
Stage D	CHF refractory to maximised medical therapy

CHF: chronic heart failure; LV: left ventricular

Prognosis

Chronic chagasic cardiomyopathy is almost always progressive. Several observational case series have shown a worse outcome for patients with CD as compared to those with other cardiomyopathies. Rassi et al. entwickelten und validierten einen Risiko-Score für die Vorhersage des Todes bei 424 Patienten, die über einen Zeitraum von durchschnittlich 7,9 Jahren beobachtet wurden; 130 Patienten starben. Sie identifizierten sechs unabhängige prognostische Faktoren: NYHA-Klasse III oder IV (5 Punkte), Kardiomegalie bei Thoraxradiographie (5 Punkte), segmentale oder globale Wandbewegung bei Echokardiographie (3 Punkte), nicht anhaltende VT bei Holter-Überwachung (3 Punkte), niedrige QRS-Spannung (2 Punkte) und männliches Geschlecht (2 Punkte). Sie definierten drei Risikogruppen: geringes Risiko (0-6 Punkte), mittleres Risiko (7 bis 11 Punkte) und hohes Risiko (12 bis 20 Punkte). Die 10-Jahres-Mortalitätsraten für diese drei Gruppen betrugen 10%, 44% bzw. 84%.

Behandlung

Ätiologische Behandlung

Die beiden zur Behandlung von CD verfügbaren Antiparasitika sind Benznidazol und Nifurtimox. In der akuten Phase sind diese Mittel am wirksamsten, mit parasitologischen Heilungsraten von 60-80%. Die Behandlung wird für alle Fälle von akuter reaktivierter, angeborener Infektion oder versehentlicher Kontamination sowie für Kinder bis 18 Jahre mit chronischer Infektion empfohlen . Heutzutage gelten diese Erkrankungen als Indikationen der Klasse I für eine ätiologische Behandlung. Die Anwendung einer ätiologischen Behandlung bei chagasischen Patienten mit einer fortgeschrittenen kardialen Form der Erkrankung ist eine Indikation der Klasse III.

In der unbestimmten Form hat die ätiologische Behandlung nicht einvernehmliche Indikationen. Trotz des Mangels an Beweisen, dass antiparasitäre Chagas die Naturgeschichte verändert, wird es allgemein empfohlen . Kürzlich wurde die BENEFIT-Studie veröffentlicht; 2.854 Patienten mit Chagas-Kardiomyopathie ohne schwere Myokardschädigung (mittlere LVEF 54%, NYHA Klasse I-II 97%) wurden randomisiert bis zu 80 Tage lang mit Benznidazol oder Placebo behandelt und durchschnittlich 5,4 Jahre lang beobachtet. Die trypanozide Therapie reduzierte die klinische Verschlechterung des Herzens nicht signifikant .

Behandlung von ventrikulärer Dysfunktion und Herzinsuffizienz

Patienten mit CHF müssen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEI) oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) und adrenerge Beta-Blocker (BB) erhalten, um die Mortalität und Diuretika und / oder Digoxin zu reduzieren, um die Morbidität zu reduzieren.

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Mehrere Studien haben den Nutzen der Verabreichung von ACEI oder ARB für die Behandlung von Patienten mit CHF gezeigt. Kleine Studien haben ACEI bei der Chagas-Kardiomyopathie mit weniger subrogierten Ergebnissen verwendet, aber keine hat Veränderungen der Mortalität gezeigt. Auf der anderen Seite glauben viele Ärzte, dass Patienten mit Chagas-Kardiomyopathie keine hohen Dosen von ACEI vertragen. Heutzutage werden ACEI / ARB bei chagasischen Patienten mit einer LVEF als Behandlungsklasse I angesehen <45% . In gleicher Weise ist Spironolacton oder Eplerenon bei chagasischen Patienten mit einer LVEF <35% und NYHA-Klasse III/ IV indiziert.

Beta-adrenerge Blockade

Betablocker (BBs) sind bei ischämischer Kardiopathie und dilatativer Kardiomyopathie mit systolischer Dysfunktion indiziert. Diese Behandlung ist wirksam, erhöht das Überleben, reduziert Krankenhausaufenthalte und Symptome und verbessert die Lebensqualität. Die Wirksamkeit von BBs bei chagasischen Patienten wurde jedoch nicht nachgewiesen. BBs wurden bei Patienten mit CD wegen Bradyarrhythmien und AV-Block vermieden. Eine kleine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Chagasic-Patienten ergab, dass die Zugabe von BBs zur Behandlung mit ACEI und Spironolacton sicher, hämodynamisch gut verträglich und nicht mit symptomatischer Bradykardie assoziiert ist . Eine systematische Überprüfung von Cochrane ergab jedoch sehr minderwertige Evidenz für die Wirkungen von Carvedilol im Vergleich zu Placebo zur Behandlung von Herzinsuffizienz bei Menschen mit CD . Trotzdem sind BBs eine Indikation der Klasse I bei chagasischen Patienten.

Andere Medikamente

Die Kombination von Hydralazin und Nitrat wird empfohlen, um chagasische Patienten mit einer Kontraindikation für ACEI oder ARB zu behandeln . Es liegen keine Studien vor, die diese Indikation belegen. Digoxin kann bei chagasischen Patienten mit symptomatischer LVEF 45% gerechtfertigt sein, insbesondere wenn die ventrikuläre Frequenz bei Vorhofflimmern (Klasse II A) erhöht ist . Diuretika haben die gleiche Indikation wie bei anderen Ursachen von CHF, hauptsächlich bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Stauung.

Die orale Antikoagulation ist bei chagasischen Patienten mit Vorhofflimmern, Wandthrombus oder früheren embolischen Ereignissen indiziert. Der kardioembolische ischämische Schlaganfall ist eine wichtige klinische Manifestation von CD. Eine Studie mit 1.043 Patienten mit CD entwickelte einen Score zur Vorhersage dieser Ereignisse, der jeder dieser klinischen Manifestationen eine bestimmte Anzahl von Punkten zuwies, wie systolische Dysfunktion (2 Punkte), apikales Aneurysma (1 Punkt), primäre Veränderung der ventrikulären Repolarisation (1 Punkt) und Alter >48 Jahre (1 Punkt). Die Cox-Regression wurde durchgeführt, um einen Risikowert zu erstellen, der mit der jährlichen Inzidenz embolischer Ereignisse zusammenhängt: 4-5 Punkte >4%; 3 Punkte 2-4%; 2 Punkte 1-2%, 0-1 Punkte <1%. Basierend auf dem Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei Patienten mit 4-5 Punkten eine orale Antikoagulation sinnvoll .

Kardiale Resynchronisationstherapie

Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) ist eine etablierte Therapiemodalität für Patienten mit Nicht-Chagas-Herzerkrankungen mit einem LVEF <35%, mit angemessenem medizinischem Management und LBBB mit einem QRS 150 MSEG (Klasse I). Der Nachweis der Nützlichkeit von CRT in CD ist begrenzt. Eine Studie analysierte 72 chagasic Patienten in NYHA-Klasse III oder IV. Am Ende der Auswertung waren 87,4% der Patienten in NYHA-Klasse I oder II. Die am häufigsten gefundene interventrikuläre Leitungsstörung ist jedoch RBBB allein oder mit LAHB, und es gibt keine ausreichenden Beweise, um die Verwendung von CRT bei Patienten ohne LBBB zu unterstützen. Trotz des Mangels an qualitativ hochwertigen Evidenz werden die Indikationen für CRT bei CD von denen für Ischämie und idiopathische dilatative Kardiomyopathie extrapoliert .

Behandlung von Arrhythmien

Bradyarrhythmien

In einigen lateinamerikanischen Regionen, in denen CD endemisch ist, sind Bradyarrythmien ein häufiger Grund für die Implantation von Schrittmachern, die mit einem Sick-Sinus-Syndrom oder einem AV-Block verbunden sind. In einer Querschnittsstudie mit 332 Patienten mit einem Herzschrittmacher hatten 17,1% Anti-T. cruzi-Antikörper und die chagasischen Patienten waren jünger (55 vs. 60 Jahre) . Heutzutage gelten die Herzschrittmacherimplantationsindikationen anderer Ätiologien für chagasische Patienten .

Supraventrikuläre Tachyarrhythmien

Die Behandlung von chagasischen Patienten mit supraventrikulären Tachyarrhythmien unterscheidet sich nicht von nicht-chagasischen Patienten . Bei linksventrikulärer Dysfunktion wird Amiodaron häufig angewendet, wenn keine Katheterablation verfügbar ist oder nicht wirksam war .

Ventrikuläre Tachyarrhythmien

Bei symptomatischen nicht anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmien (ventrikuläre Ektopie oder nicht anhaltende VT) sind BBs oder Amiodaron in refraktären Fällen mit linksventrikulärer Dysfunktion nützlich. Bei anhaltender VT ist die endoepikardiale Katheterablation die erste Wahl mit oder ohne Amiodaron und die Verwendung von ICD .

Plötzlicher Herztod

Bisher wurde keine große randomisierte klinische Studie veröffentlicht, die die Wirksamkeit von ICD bei CD belegt. Dennoch empfehlen die meisten Gruppen in der Sekundärprävention die ICD-Therapie als ersten Ansatz, möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Amiodaron .

In der Primärprävention sind die Informationen schlechter, und wie erwartet wurde keine randomisierte kontrollierte Studie durchgeführt. In der einzigen verfügbaren Studie wurden 19 Chagasic-Patienten mit 13 Nicht-Chagasic-Patienten mit einem LVEF <35% verglichen; Das mediane Follow-up betrug 292 Tage. Bei acht chagasischen Patienten (42%) wurden anhaltende ventrikuläre Arrhythmien (VT oder VF) festgestellt. Bei nicht-chagasischen Patienten betrug die Inzidenz 30% . Tatsächlich empfehlen europäische Richtlinien die Verwendung von ICD bei chagasischen Patienten mit einer LVEF <40% . Eine signifikante Anzahl von SCDs tritt jedoch bei Patienten mit einer LVEF >40% auf, und bei diesen Probanden gibt es keine angemessene Möglichkeit, ihr Risiko zu ermitteln.

Herztransplantation

Es gibt Unsicherheiten bezüglich der Indikationen für das Verfahren; Eine systematische Überprüfung ergab jedoch, dass die Herztransplantation sicher und wirksam war. Indikationen für das Verfahren sind ähnlich, und kurzfristige Ergebnisse sind vergleichbar mit Nicht-Chagas. T. die Reaktivierung der Cruzi-Infektion variiert zwischen 27% und 90%, kann aber dennoch leicht behandelt werden. Die Mortalität ist niedriger als bei Empfängern von Nicht-Chagas-Herztransplantationen .

Schlussfolgerungen

Die Chagas-Kardiomyopathie ist eine häufige Ursache für CHF in endemischen Ländern und nimmt in anderen Ländern infolge der Migration zu. Chagasische Patienten haben eine schlechtere Prognose als nicht-chagasische Patienten. Die Diagnose basiert auf der Serologie zum Nachweis von Immunglobulin-G-Antikörpern gegen T. cruzi. Die Behandlung von CHF bei der Chagas-Kardiomyopathie ähnelt der in der Nicht-Chagas-Ätiologie, trotz des Mangels an starken Beweisen. Neue, qualitativ bessere Forschung ist in dieser Population erforderlich, um geeignete Behandlungsstrategien bereitzustellen.