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Von Julia Bucklan, DO, und Zubair Ahmed, MD

Dieser Artikel ist leicht angepasst aus der April-Ausgabe 2020 des Cleveland Clinic Journal of Medicine (2020;87:211-218). Für Referenzen, siehe die Originalversion dort.

Der Eckpfeiler der vorbeugenden Migränebehandlung sind seit langem Medikamente gegen andere Krankheiten — Epilepsie, Depression und Bluthochdruck. Aber im Jahr 2018 genehmigte die FDA drei neue Medikamente — Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab — speziell zur Verringerung der Häufigkeit von Migräneattacken. Ein viertes Medikament, Eptinezumab, wurde am 22.Februar 2020 zugelassen. Diese monoklonalen Antikörper gegen das Calcitonin-Gen-verwandte Peptid (CGRP) oder seine Rezeptoren sind die ersten präventiven Medikamente, die auf die Pathophysiologie der Migräne abzielen.

Die neuen Medikamente stellen eine längst überfällige neue Grenze in der Kopfschmerzmedizin dar. Obwohl sie nicht wirksamer zu sein scheinen als aktuelle Medikamente, haben sie lange Halbwertszeiten, die eine monatliche oder sogar vierteljährliche Dosierung ermöglichen, und weniger Nebenwirkungen, was die Adhärenz verbessern kann. Darüber hinaus tragen sie keine Kontraindikationen für Patienten mit Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen, Schlaganfall oder koronarer Herzkrankheit. Sie haben auch keine bekannten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen. Ihr Hauptnachteil sind die Kosten (etwa 700 US-Dollar pro Monat), obwohl die Versicherung für sie bezahlen kann und die Hersteller Hilfsprogramme anbieten. Eine Übersicht über die vier von der FDA zugelassenen CGRP-Antagonisten finden Sie in Tabelle 1 hier.

Bedarf an mehr Möglichkeiten

Kopfschmerzerkrankungen, die bereits 1200 v. Chr. von den alten Ägyptern behandelt wurden, betreffen fast die Hälfte der erwachsenen Weltbevölkerung. Allein in den USA betrifft Migräne fast 40 Millionen Menschen. Es ist mit einer verminderten Funktion in einer ansonsten gesunden und produktiven demografischen Gruppe verbunden und ist die Hauptursache für gesunde Lebensjahre, die infolge einer Behinderung im Alter von 15 bis 49 Jahren verloren gehen.

Medikamente, die seit langem in der Migräneprophylaxe eingesetzt werden, haben viele Nebenwirkungen und müssen täglich eingenommen werden, was zu Nichteinhaltung führen kann; Mehr als 80% der Patienten hören auf, sie innerhalb eines Jahres einzunehmen.

CGRP ist ein Schlüsselmolekül bei Migräne

Migräne ist eine multifaktorielle Erkrankung mit komplexen Wechselwirkungen zwischen mehreren prädisponierenden genetischen und modulierenden nicht-genetischen Faktoren.

Aktuelles Verständnis von Migräne ist, dass eine Welle der neuronalen und glialen Depolarisation meningeale Nozizeptoren aktiviert, die vom trigeminovaskulären System innerviert werden. Wenn diese perivaskulären afferenten Fasern aktiviert werden, wandert das Signal durch das Trigeminusganglion zu Neuronen im trigeminozervikalen Komplex, wobei CGRP als prominenter Neurotransmitter verwendet wird. Dies führt zu Symptomen wie kutaner Allodynie, Nackenschmerzen, Photophobie, Phonophobie und Osmophobie. Sobald dieses Signal den visuellen Kortex erreicht, verändert es die visuelle Wahrnehmung, was zu Doppeltsehen, Änderung der Farbsättigung und verschwommenem Sehen führt.Die Entdeckung, dass die Verwendung eines peripher aktiven Biologikums, OnabotulinumtoxinA, bei der Migräneprophylaxe wirksam sein könnte, führte zu weiteren Untersuchungen des Wirkmechanismus. Es versteht sich nun, dass OnabotulinumtoxinA die CGRP-Freisetzung aus peripheren neuronalen C-Fasern hemmt und die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet.

CGRP, 1982 entdeckt, ist ein großes Molekül. Es bindet zwei Hauptrezeptoren: Calcitonin-Rezeptor-ähnlicher Rezeptor und rezeptoraktivitätsmodifizierendes Protein 1. Dies führt zu Signalen, die eine Vasodilatation oder Freisetzung von Neurotransmittern oder Zytokinen verursachen können, was wiederum eine neurogene Entzündung und eine erhöhte neuronale Erregbarkeit verursacht.CGRP-Rezeptoren befinden sich an allen bekannten zentralen und peripheren Stellen, die an der Migräne-Pathogenese beteiligt sind, einschließlich des Hypothalamus und des Parabrachialkerns, und die CGRP-Spiegel sind während Migräneattacken erhöht und zwischen den Anfällen niedriger. Studien an Tieren zeigten zunächst, dass die Stimulation des Trigeminusganglions mit einer erhöhten Durchblutung und Freisetzung von CGRP verbunden war, die durch Sumatriptan oder Dihydroergotamin gehemmt werden konnte. Studien am Menschen zeigten, dass Sumatriptan zusätzlich zur Linderung von Migräne die CGRP-Spiegel in der Vena jugularis interna senkte. Es wurde auch gezeigt, dass CGRP nach intravenöser Infusion migräneähnliche Symptome hervorruft.Diese Beobachtungen veranlassten die Forscher, Medikamente zu entwickeln, die entweder auf den CGRP-Liganden selbst oder auf die Rezeptoren, auf die er wirkt, abzielen und diese blockieren.

CGRP-Antagonisten: eine neue Klasse von Medikamenten

Die ersten zu untersuchenden CGRP-Antagonisten waren kleine Moleküle, deren Namen mit dem Suffix -gepant endeten. Diese sogenannten Gepants blockieren CGRP-Rezeptoren, und sechs erwiesen sich als wirksam bei der akuten Behandlung von episodischer Migräne. Ihre Entwicklung wurde jedoch aufgrund von Berichten über Hepatotoxizität eingestellt.

Als nächstes sollten monoklonale Antikörper gegen CGRP entwickelt werden. Diese Mittel werden durch das retikuloendotheliale System metabolisiert und umgehen dadurch den Leberstoffwechsel; Bisher wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Leber berichtet. Ferner wird nicht angenommen, dass die derzeitigen injizierbaren Antikörper bei Patienten mit Koronararterien-, zerebrovaskulären, peripheren Gefäß- oder Nierenerkrankungen kontraindiziert sind.

Wirksamkeit von CGRP-Antagonisten

Klinische Studien mit den monoklonalen Antikörpern (hier in Tabelle 2 zusammengefasst) haben ergeben, dass sie Placebo überlegen und in ihrer Wirksamkeit den derzeitigen prophylaktischen Behandlungen für episodische und chronische Migräne ähnlich sind. (Episodische Migräne ist definiert als Kopfschmerzen, die die diagnostischen Kriterien für Migräne an weniger als 15 Tagen pro Monat erfüllen. Chronische Migräne ist definiert als Kopfschmerzen an 15 oder mehr Tagen pro Monat für mindestens drei Monate mit einer bereits bestehenden Diagnose von Migräne; Von den gesamten Kopfschmerztagen sollten mindestens 8 Tage pro Monat Migränekriterien erfüllen). Etwa die Hälfte der Patienten, die diese Medikamente erhielten, erreichte eine Verringerung der Anzahl der Kopfschmerztage pro Monat um mindestens 50%, verglichen mit etwa einem Viertel der Patienten, die Placebo erhielten. Die neuen Medikamente haben sich auch als verträglich und sicher erwiesen, ohne signifikante Auswirkungen auf den Blutdruck oder die periphere Vasokonstriktion.In:

Erenumab. Im Gegensatz zu Galcanezumab und Fremanezumab zielt Erenumab eher auf den kanonischen CGRP-Rezeptor als auf den CGRP-Liganden selbst ab. Es erhielt die FDA-Zulassung zur Vorbeugung von Migräne im Mai 2018. Es gibt zwei verfügbare Dosen, 70 mg und 140 mg, die sich die Patienten einmal im Monat zu Hause mit einem vorinstallierten subkutanen Autoinjektor verabreichen.

• Episodische Migräne. In drei Studien wurden die Ansprechraten von 50% und die mittlere Abnahme der monatlichen Migränetage unter Anwendung von Erenumab bei Patienten mit episodischer Migräne untersucht (Tabelle 2). Die Ergebnisse waren mit Erenumab zuverlässig besser als mit Placebo, auch in Gruppen mit sogenannter refraktärer Migräne, bei denen zwei bis vier orale Präventivtherapien versagt hatten.
• Chronische Migräne. Die Ergebnisse waren bei Patienten mit chronischer Migräne ähnlich. Nebenwirkungen waren Schmerzen an der Injektionsstelle (berichtet von 4% der Patienten, die eine aktive Behandlung erhielten), Verstopfung (4% der Patienten, die 140 mg erhielten) und Muskelkrämpfe (4% der Patienten, die 140 mg erhielten).

Fremanezumab zielt eher auf den CGRP-Liganden als auf den Rezeptor ab. Im September 2018 erhielt es die FDA-Zulassung zur Vorbeugung von Migräne. Es kann als monatliche subkutane Injektion von 225 mg oder als vierteljährliche Injektion von 675 mg eingenommen werden.

• Episodische Migräne. Eine Phase-3-Studie bei episodischer Migräne zeigte eine Abnahme der mittleren monatlichen Kopfschmerztage und einen Anstieg der Ansprechraten von 50% und 75% mit beiden Dosen im Vergleich zu Placebo (P < 0, 0001) (Tabelle 2).
• Chronische Migräne. Die gleiche Studie verglich auch Fremanezumab und Placebo bei Patienten mit chronischer Migräne. Die Anzahl der Tage mit Kopfschmerzen mittlerer bis schwerer Intensität wurde um 4 reduziert.2 Tage in der Placebogruppe und um 6 Tage sowohl in einer Gruppe, die monatlich 225 mg erhielt, als auch in einer Gruppe, die vierteljährlich 675 mg erhielt. In einer separaten Studie stellten die Forscher fest, dass die Patienten bereits eine Woche nach Beginn der Therapie mit beiden Dosierungsschemata eine Verbesserung feststellten.

Galcanezumab zielt auch auf den CGRP-Liganden ab und erhielt im September 2018 die FDA-Zulassung zur Vorbeugung von Migräne. Es wird einmal im Monat subkutan mit einem Autoinjektor oder einer Fertigspritze in einer empfohlenen monatlichen Dosis von 120 mg nach einer Anfangsdosis von 240 mg verabreicht.

• Episodische Migräne. In zwei sechsmonatigen Studien wurden monatliche Injektionen von Galcanezumab 120 mg, Galcanezumab 240 mg und Placebo verglichen (Tabelle 2). Beide Studien zeigten eine Verringerung der Migränetage und eine Steigerung der Ansprechrate um 50% gegenüber Placebo. Interessanterweise hatten etwa 17% der Patienten eine 100% ige Reduktion der mittleren Migränetage. Dies wurde am häufigsten in den letzten drei Monaten der Studien beobachtet und stellte einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo dar (P < 0,001).
• Chronische Migräne. In einer Phase-3-Studie (Tabelle 2) zeigte Galcanezumab eine signifikante Abnahme der mittleren monatlichen Migränetage im Vergleich zu Placebo. Auch Unterschiede in den Ansprechraten von 50% und 75% waren in jeder Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (P < 0, 001). Ähnlich wie in der Studie mit episodischer Migräne stellten 11,5% der Galcanezumab-Empfänger in der Studie mit chronischer Migräne eine 100% ige Reduktion der mittleren Migränetage fest, was wiederum in den letzten drei Monaten der Studie am häufigsten beobachtet wurde (P < 0,001).

Eptinezumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den CGRP-Liganden, wird intravenös verabreicht, während die anderen monoklonalen CGRP-Antikörper subkutan verabreicht werden. Es wurde im Februar 2020 von der FDA zur Migräneprävention zugelassen.

• Episodische Migräne. In einer dreimonatigen Phase-3-Studie (Tabelle 2) reduzierten vierteljährliche Infusionen von 300 mg Eptinezumab die mittlere Anzahl der monatlichen Migränetage signifikant. Sekundäre Endpunkte waren die 75% ige Ansprechrate in Woche 12 (49,8% im 100-mg-Arm, P = 0,0085; und 56,3% im 300-mg-Arm, P < 0,0001). Die Studie zeigte auch einen schnellen Wirkungseintritt mit einer Verringerung der Wahrscheinlichkeit von Migräne innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion. Vor der Behandlung hatten 58% der Teilnehmer wahrscheinlich an einem bestimmten Tag eine Migräne. Dies sank um 27% in der Placebogruppe, 51% bei denen, die 100 mg erhielten, und 53% bei denen, die 300 mg erhielten (P < 0, 0001 für beide Dosen). Bei einer vierteljährlich verabreichten Dosis von 300 mg wurde die Ansprechrate von 75% bis zu einem Jahr aufrechterhalten.
• Chronische Migräne. Eine Phase-3-Studie zeigte eine signifikante Reduktion der mittleren monatlichen Migränetage im Vergleich zu Placebo in Dosen von 100 mg und 300 mg (Tabelle 2).

Ein pragmatischer Ansatz für die medikamentöse Therapie gegen CGRP

Der Ansatz für das Migränemanagement muss eine Kombination aus kostengünstigen Erst- und Zweitlinientherapien bleiben, wobei monoklonale CGRP-Antikörper im Allgemeinen Patienten vorbehalten sind, bei denen diese Optionen fehlschlagen. Alle pharmakologischen Behandlungen sollten von Aufklärung und spezifischen Änderungen des Lebensstils begleitet werden, um das bestmögliche Ergebnis zu erzielen.Im Jahr 2012 überprüfte der Unterausschuss für Qualitätsstandards der American Academy of Neurology und der American Headache Society die Evidenz und bewertete die damals in den USA verfügbaren Migränepräventionstherapien nach dem Nachweis ihrer Wirksamkeit. Die Bewertungen waren wie folgt:

Medikamente der Stufe A (d. H. Mit „etablierter Wirksamkeit):

• Die Antiepileptika Divalproex-Natrium, Natriumvalproat und Topiramat
• Die Betablocker Metoprolol, Propranolol und Timolol
• Das Tripanorvatriptan (zur Kurzzeitprophylaxe)

Medikamente der Stufe B (d. h. „wahrscheinlich wirksam“):

• Die Antidepressiva Amitriptylin und venlafaxin
• Die Betablocker Atenolol und Nadolol
• Die Triptane Naratriptan und Zolmitriptan

Medikamente der Stufe C (d. h. „möglicherweise wirksam“):

• Der Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor Lisinopril
• Der Angiotensin-II-Rezeptorblocker Candesartan
• Die Alpha-Agonisten Clonidin und Guanfacin
• Das Antiepileptikum Carbamazepin
• Die Betablocker Nebivolol und Pindolol
• Das Antihistaminikum Cyproheptadin

Während es keine formellen Richtlinien gibt, um zu entscheiden, ob Anti-CGRP-Medikamente für bestimmte Patienten geeignet sind, hat die American Headache Society allgemeine Empfehlungen basierend auf der Häufigkeit von Migräne angeboten. Diese besagen, dass CGRP-Antagonisten bei folgenden Patienten in Betracht gezogen werden können:

• Patienten mit 4 bis 7 Migränetagen pro Monat, die eine sechswöchige Studie mit mindestens zwei oralen Präventivmedikamenten mit Nachweis der Stufe A oder B nicht vertragen konnten (siehe oben). Darüber hinaus sollten Patienten mindestens eine mittelschwere Behinderung auf der Migräne-Behinderungsskala oder dem Kopfschmerz-Aufpralltest 6 aufweisen, die beide zur Beurteilung der funktionellen Beeinträchtigung infolge von Migräne verwendet werden.
• Personen mit 8 bis 14 Kopfschmerzen pro Monat, die eine sechswöchige Studie mit mindestens zwei oralen Präventivmedikamenten mit Nachweis der Stufe A oder B nicht tolerieren können (keine Notwendigkeit, eine Funktionsbeeinträchtigung nachzuweisen).
• Patienten mit 15 oder mehr Kopfschmerzen pro Monat (d. h. Chronische Migräne), wenn mindestens zwei vorbeugende Medikamente mit Nachweis der Stufe A oder B versagt haben oder wenn OnabotulinumtoxinA nach mindestens zwei Verabreichungen unzureichend anspricht oder Nebenwirkungen verursacht hat, die eine weitere Anwendung ausschließen.

Derzeit liegen nicht genügend Daten zur Sicherheit dieser Medikamentenklasse bei Schwangeren oder Kindern vor.Ergebnisse aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass, wenn ein Patient auf eine monoklonale CGRP-Antikörpertherapie anspricht, die Reaktion innerhalb der ersten drei Monate und oft bereits einen Monat nach Beginn erfolgen sollte. Wenn die Migräne in diesem Zeitraum unvermindert anhält, ist es sinnvoll, das Medikament abzusetzen.

Gepants revisited

Oral verabreichte Gepant-Medikamente wurden in den letzten fünf Jahren in klinischen Studien sowohl zur abortiven als auch zur vorbeugenden Behandlung erneut untersucht. Die Ergebnisse sind unten zusammengefasst.

Ubrogepant zur akuten Migränebehandlung. Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Ubrogepant zur akuten Behandlung von Migräne zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der Schmerzraten innerhalb von zwei Stunden nach der Dosis bei 25 mg (P = 0, 013), 50 mg (P = 0, 020) und 100 mg (P = 0, 003). Die Nebenwirkungen waren denen unter Placebo ähnlich und umfassten Mundtrockenheit, Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel und Schläfrigkeit. Es wurden keine Leberfunktionstesterhöhungen beobachtet, wie sie in früheren gepant-Studien beobachtet wurden. Ubrogepant erhielt am 23. Dezember 2019 die FDA-Zulassung für die Akutbehandlung von Migräne mit oder ohne Aura.

Rimegepant wurde auch zur akuten Behandlung von Migräne in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie untersucht. Die Patienten wurden randomisiert, um Placebo, Sumatriptan oder Rimegepant zu erhalten. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die zwei Stunden nach der Dosis schmerzfrei waren. Sumatriptan 100 mg und Rimegepant 75 mg, 150 mg und 300 mg waren alle signifikant wirksamer als Placebo (P < 0,007), und Rimegepant war genauso wirksam wie Sumatriptan. Unter Rimegepant wurden keine Beschwerden in der Brust oder Parästhesien wie unter Sumatriptan berichtet. Derzeit wird eine multizentrische Langzeitsicherheitsstudie mit einem prospektiven offenen Design durchgeführt. Rimegepant erhielt am 27. Februar 2020 die FDA-Zulassung zur akuten Behandlung von Migräne.

Atogepant wurde zur Vorbeugung von episodischer Migräne untersucht. In einer Phase-2b/ 3-Studie wurden die mittleren Kopfschmerztage mit Atogepant 40 mg zweimal täglich um 4, 23 Tage pro Monat reduziert, verglichen mit 2, 85 Tagen mit Placebo (P = 0, 0034). Es gab keine Hinweise auf Hepatotoxizität.

CGRP-Antagonisten für andere Arten von Kopfschmerzen

Cluster-Kopfschmerz. Episodischer Cluster-Kopfschmerz ist definiert als Cluster-Kopfschmerzattacken, die in Perioden von sieben Tagen bis zu einem Jahr auftreten, getrennt durch schmerzfreie Perioden von mindestens drei Monaten. Chronischer Cluster-Kopfschmerz hingegen ist definiert als Cluster-Kopfschmerzattacken, die ein Jahr oder länger ohne Remission oder mit Remissionsperioden von weniger als drei Monaten auftreten.

Im Juni 2019 erhielt Galcanezumab die FDA-Zulassung zur Behandlung von episodischen Cluster-Kopfschmerzen. Zur Behandlung wird Galcanezumab 300 mg als drei aufeinanderfolgende Injektionen von 100 mg zu Beginn einer Clusterperiode und dann monatlich bis zum Ende der Clusterperiode verabreicht.

In klinischen Studien reduzierte Galcanezumab die mittlere Häufigkeit von Cluster-Kopfschmerzattacken im Vergleich zu Placebo signifikant, wobei mehr als 70% der Patienten bis Woche 3 eine Verringerung der wöchentlichen Häufigkeit von Cluster-Kopfschmerzattacken um mindestens 50% erfuhren. Während Studien zeigten, dass Galcanezumab bei episodischen Clustern wirksam ist, galt dies nicht für chronische Cluster.

Fremanezumab war auch nicht wirksam bei der Prävention von chronischen Cluster-Kopfschmerzen im Vergleich zu Placebo.

Anhaltender posttraumatischer Kopfschmerz. Daten aus Nagetiermodellen der Gehirnerschütterung legen nahe, dass sich die Überempfindlichkeit gegen taktile Schmerzen im Kopf mit der Verabreichung von murinen CGRP-Antagonisten verbessert. Fremanezumab wird derzeit zur Vorbeugung von anhaltenden posttraumatischen Kopfschmerzen untersucht.

Medikamente-Überbeanspruchung Kopfschmerzen. Patienten mit medikamentenübermäßigen Kopfschmerzen können auch von monoklonalen Antikörpern gegen CGRP profitieren. Sowohl Erenumab als auch Fremanezumab haben Wirksamkeit bei der Behandlung der Untergruppe der chronischen Migränepatienten mit medikamentenübermäßigen Kopfschmerzen gezeigt. Erenumab 70 mg führte zu einer Reduktion von 5.2 Migränetage pro Monat und 140 mg ergaben eine Reduktion von 5,4 Tagen, verglichen mit einer Reduktion von 3,5 Tagen mit Placebo bei Patienten mit medikamentenübermäßigen Kopfschmerzen (P < 0,001).