Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD Kandidat Presbyterian College Schule der Pharmazie, Clinton, South Carolina Katelyn E. Thomasson, PharmD Kandidat Presbyterian College Schule der Pharmazie, Clinton, South Carolina Adrienne M. Wright, PharmD Kandidat Presbyterian College Schule der Pharmazie, Clinton, South Carolina

Die Bemühungen, Medikamente zu entwickeln, die den HDL-C-Spiegel (High Density Lipoprotein Cholesterol) erhöhen, wurzeln in der HDL-C-Hypothese. Diese Hypothese, die 1951 aus der Forschung von Barr und Kollegen hervorging und später durch klinische Beweise wie die Framingham-Studie gestützt wurde, legt nahe, dass die Entwicklung von Atherosklerose verringert wird, wenn HDL-C auf oder über den empfohlenen Werten ansteigt oder anhält und das nachfolgende kardiovaskuläre Risiko abnimmt.

Da niedrige HDL-C-Spiegel und hohe LDL-C-Spiegel (Low Density Lipoprotein Cholesterol) mit erhöhten kardiovaskulären Risiken korreliert wurden, wurden verschiedene pharmakologische Produkte mit der Hoffnung entwickelt, die Mortalität im Zusammenhang mit LDL-C- und HDL-C-Spiegeln, die nicht innerhalb der normalen Grenzen liegen, zu senken. Derzeit werden HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Fibrate und Thiazolidindione bei Patienten mit niedrigen HDL-C-Spiegeln verwendet. Während diese pharmakologischen Produkte einen moderaten Anstieg der HDL-C-Spiegel bewirken, sind sie nicht ohne Einschränkungen; daher sind pharmazeutische Bestrebungen zur Entwicklung von Produkten, die diesen Ansätzen überlegen sind, im Gange.

In den letzten Jahren wurde eine Klasse von Arzneimitteln, die als Cholesterylester-Transferprotein (CETP) -Inhibitoren bekannt sind, auf ihr Potenzial hin untersucht, den HDL-C-Spiegel zu erhöhen und in der Tat das kardiovaskuläre Risiko zu senken.

CETP ist ein Glykoprotein, das den Transfer von Cholesterylester und Triglyceriden von HDL-C zu Apolipoprotein B-haltigem Lipoprotein, Lipoprotein mit sehr niedriger Dichte und LDL-C unterstützt. Mit der Hemmung von CETP steigen die HDL-C-Spiegel wahrscheinlich an, während die LDL-C-Spiegel abnehmen.

Seit der Entdeckung von CETP-Inhibitoren wurden klinische Studien durchgeführt, um deren Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten. Evacetrapib, Torcetrapib und Dalcetrapib sind allesamt CETP-Inhibitoren, die einst von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für Patienten mit einem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und niedrigem HDL-C zugelassen wurden, aber ihre Entwicklung wurde gestoppt, nachdem die klinische Forschung ein erhöhtes Mortalitätsrisiko, eine kardiovaskuläre Ereignisrisikoäquivalenz zu Placebo und / oder einen Mangel an klinisch aussagekräftigen Ergebnissen gezeigt hatte.

Obwohl frühere CETP-Inhibitoren nicht auf den Markt kamen, war die Entwicklung von Anacetrapib, einem von Merck entwickelten CETP-Inhibitor, zunächst vielversprechender. Frühe Untersuchungen zu Anacetrapib zeigten im Vergleich zu Placebo einen signifikanten Anstieg der HDL-C-Spiegel um 95% bis 118% und einen signifikanten Rückgang der LDL-C-Spiegel um 29% bis 37%. Darüber hinaus wurde Anacetrapib insgesamt gut vertragen, ohne signifikante Unterschiede in den Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo. Diese ersten Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, die Auswirkungen von Anacetrapib auf patientenorientierte kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall oder Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen zu bewerten. Die REVEAL-Studie, an der über 30.000 Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen teilnahmen, sollte das Potenzial von Anacetrapib zur Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse bewerten. Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 4,1 Jahren fanden die Forscher heraus, dass Anacetrapib nicht nur HDL-C signifikant erhöhte und LDL-C senkte, sondern auch das Risiko für ein erstes schwerwiegendes Koronarereignis um 9% reduzierte und das Risiko für Koronartod oder MI um 11% reduzierte% im Vergleich zu Placebo. Trotz positiver Ergebnisse stoppte Merck schließlich sein Streben nach Zulassung von Anacetrapib durch die FDA. Obwohl statistisch signifikant, ist die in der REVEAL-Studie berichtete kardiovaskuläre Risikoreduktion bestenfalls bescheiden und, wie von den Forschern der REVEAL-Studie vorgeschlagen, wahrscheinlich durch eine Verringerung des LDL-C und nicht durch einen Anstieg des HDL-C erklärt.

Ende der Straße?

Bedeutet dies das Ende der CETP-Inhibitoren als Klasse? Vielleicht.

Derzeit werden noch zwei CETP-Inhibitoren untersucht. Dalcetrapid, das in früheren Studien keine positiven Ergebnisse zeigte, wird nun in einer Phase-3-Studie mit Patienten mit dem AA-Genotyp bei SNP rs1967309 auf kardiovaskuläre Risikoreduktion untersucht. Das pharmakogenomische Screening von Patienten in früheren Studien mit diesem CETP-Inhibitor zeigte einen positiven Zusammenhang zwischen diesem Genotyp und reduzierten kardiovaskulären Ereignissen. CKD-519, ein weiterer CETP-Inhibitor, befindet sich in der frühen Entwicklung durch ein koreanisches Pharmaunternehmen. Obwohl einige Hoffnung für CETP-Inhibitoren bleibt, ist vielleicht die größere Frage, ob HDL-C-Spiegel allein ein Ziel der medikamentösen Therapie sein sollten.

Während CETP-Inhibitoren einen extrem starken Anstieg der HDL-C-Spiegel bewirkt haben, hat dies nicht zu klinisch bedeutsamen Ergebnissen geführt. Darüber hinaus deuten einige Untersuchungen darauf hin, dass extrem hohe HDL-C-Spiegel mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden sind. Schließlich, während die Forschung zeigt, dass HDL-C-Spiegel von > 40 mg / dL bei Männern und > 50 mg / dL bei Frauen wünschenswert sind, empfehlen die meisten klinischen Praxisrichtlinien gegen spezifisch niedrige HDL-C-Spiegel mit Pharmakotherapie, vor allem, wenn Patienten keine anderen Risikofaktoren haben. All dies deutet darauf hin, dass die klinische Forschung an den verbleibenden CETP-Inhibitoren oder jede andere Intervention, die darauf abzielt, HDL-C zu erhöhen, eine klinisch signifikante Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse und / oder Mortalität und ein günstiges langfristiges Sicherheitsprofil eindeutig feststellen muss, bevor Medikamente, die auf HDL-C abzielen, als nützliche Instrumente für die Behandlung von Dyslipidämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen angesehen werden.

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