KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Tierstudien legen nahe, dass die Wirksamkeit von L1-VLP-Impfstoffen durch die Entwicklung von IgG-neutralisierenden Antikörpern vermittelt werden kanngerichtet gegen HPV-L1-Kapsidproteine, die als Ergebnis der Impfung erzeugt werden.
Klinische Studien
Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) Grad 2 und 3läsionen oder zervikales Adenokarzinom in situ (AIS) sind die unmittelbaren undnotwendigen Vorläufer von Plattenepithelkarzinom bzw. Es wurde gezeigt, dass ihre Erkennung und Entfernung verhindertkrebs. Daher dienen CIN2 / 3 und AIS (präkanzeröse Läsionen) als Surrogatemarker zur Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs. In klinischen Studien zur Evaluierung der Wirksamkeit von CERVARIX waren die Endpunkte Fälle von CIN2/3 und AIS im Zusammenhang mit HPV-16, HPV-18 und anderen onkogenen HPV-Typen. Eine persistierende Infektion mit HPV-16 und HPV-18, die 12 Monate anhält, war ebenfalls ein Endpunkt.
Die Wirksamkeit von CERVARIX zur Prävention von histopathologisch bestätigtem CIN2/3 oder AIS wurde in 2 doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 19.778 Frauen15 bis 25 Jahren untersucht.
In Studie 1 (HPV 001) wurden Frauen mit negativer onkogener HPV-DNA (HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, und 68) in zervikalen Proben, seronegativ für HPV-16- und HPV-18-Antikörper,und hatte eine normale Zytologie. Dies stellt eine Population dar, die zum Zeitpunkt der Impfung als „naiv“ ohne aktuelle HPV-Infektion und ohne vorherige Exposition gegenüber HPV-16 oder HPV-18 angenommen wird. Die Probanden wurden in eine erweiterte Follow-up-Studie (Study1 Extension ) aufgenommen, um die Langzeitwirksamkeit, Immunogenität und Sicherheit zu bewerten. Diese Probanden wurden bis zu 6,4 Jahre lang beobachtet.
In Studie 2 (HPV 008) wurden Frauen unabhängig von HPV-DNA-Status, Serostatus oder Zytologie geimpft. Diese Studie spiegelt eine Population von Frauen wider, die naiv (ohne aktuelle Infektion und ohne vorherige Exposition) oder nicht naiv (mit aktueller Infektion und / oder mit vorheriger Exposition) gegenüber HPV sind. Vor der Impfung wurden Zervixproben auf onkogene HPV-DNA (HPV-Typen16) untersucht, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, und 68) und Serostatus vonhpv-16- und HPV-18-Antikörpern.
In beiden Studien wurden Tests auf onkogene HPV-Typen mit SPF10-LiPA25-PCR durchgeführt, um HPV-DNA in archivierten Biopsieproben nachzuweisen.
Prophylaktische Wirksamkeit gegen die HPV-Typen 16 und 18
Studie 2
In dieser Studie wurden Frauen randomisiert und geimpft, unabhängig vom Ausgangsstatus der HPV-DNA, dem Serostatus oder der Zytologie. Frauen mit HPV-16- oder HPV-18-DNA, die zu Studienbeginn in Zervixproben (HPV-DNA-positiv) vorhanden waren, galten als derzeit mit diesem spezifischen HPV-Typ infiziert. IfHPV-DNA wurde nicht durch PCR nachgewiesen, Frauen galten als HPV-DNA-negativ. Zusätzlich wurden zervikale Proben auf zytologische Anomalien untersucht und serologische Tests auf Anti-HPV-16- und Anti-HPV-18-Serumantikörper durchgeführt atbaseline. Frauen mit vorhandenen Anti-HPV-Serumantikörpern wurden als vorrangig eingestuft Exposition gegenüber HPV und als seropositiv charakterisiert. Frauen, die für HPV-16 oder HPV-18 seropositiv sind, aber DNA-negativ für diesen spezifischen Serotyp sind, wurden als eine frühere natürliche Infektion behandelt. Frauen ohneantikörper gegen HPV-16 und HPV-18 wurden als seronegativ charakterisiert. Vor der Impfung,73.6% der Probanden waren naiv (ohne aktuelle Infektion und ohne vorherige Exposition ) gegenüber HPV-16 und/ oder HPV-18.
Zu den Wirksamkeitsendpunkten zählten die histologische Beurteilung von präkanzerösen und dysplastischen Läsionen (CIN Grad 1, Grad 2 oder Grad 3) sowie die Chemotherapie. Zu den virologischen Endpunkten (HPV-DNA in Zervixproben, die mittels PCR nachgewiesen wurden) gehörte eine 12-monatige persistierende Infektion (definiert als mindestens 2 positive Proben desselben HPV-Typs über einen Zeitraum von mindestens 10 Monaten).
Die According-to-Protocol (ATP) -Kohorte für Wirksamkeitsanalysen für HPV-16 und / oder HPV-18 umfasste alle Probanden, die 3 Dosen Impfstoff erhielten, für die Wirksamkeitsendpunktmessungen verfügbar waren und die zu Studienbeginn HPV-16 und / oder HPV-18-DNA-negativ und seronegativ waren und HPV-16 und / oder HPV-18-DNA-negativ für den in der Analyse berücksichtigten HPV-Typ im 6. Monat.Die Fallzählung für die ATP-Kohorte begann am Tag 1 nach der dritten Impfdosis. Diese Kohorte umfasste Frauen mit normaler oder niedriggradiger Zytologie (zytologische Anomalien einschließlich atypischer Plattenepithelzellen mit unbestimmter Signifikanz oder niedriggradiger plattenepithelialer Läsionen) an der Basislinie und schloss Frauen mit hochgradiger Zytologie aus.
Die gesamte geimpfte Kohorte (TVC) für jede Wirksamkeitsanalyse umfasste alle Probanden, die mindestens eine Dosis des Impfstoffs erhielten und für die Wirksamkeitsendpunktmessungen verfügbar waren, unabhängig von ihrem HPVDNA-Status, ihrer Zytologie und ihrem Serostatus zu Studienbeginn. Diese Kohorte umfasste Frauen mit oder ohne aktuelle HPV-Infektion und / oder vorherige Exposition. Die Fallzählung für die TVC begann am Tag 1 nach der ersten Dosis.
Die TVC naive ist eine Teilmenge der TVC, die Normalzytologie hatte und waren HPV-DNA-negativ für 14 onkogene HPV-Typen und seronegativfür HPV-16 und HPV-18 zu Studienbeginn.
Die vordefinierte endgültige Analyse wurde ereignisgesteuert durchgeführt, d. h., wenn mindestens 36 CIN2 / 3- oder AIS-Fälle im Zusammenhang mit HPV-16 oder HPV-18 in der ATP-Kohorte aufgetreten sind. Das mittlere Follow-up nach der ersten Dosis betrug ungefähr 39 Monate und umfasste ungefähr 3.300 Frauen, die den 48-monatigen Besuch abschlossen.
Die vordefinierte End-of-Study-Analyse wurde am Ende des 4-Jahres-Follow-up-Zeitraums durchgeführt (d. h. nachdem alle Probanden den 48-monatigen Besuch abgeschlossen hatten) und umfasste alle Probanden aus dem TVC. Die mittlere Nachbeobachtungszeit nach der ersten Dosis betrug ungefähr 44 Monate und umfasste ungefähr 15.600 Frauen, die den Besuch im 48.
CERVARIX war wirksam bei der Prävention von präkanzerösen Läsionen oder AIS im Zusammenhang mit HPV-16 oder HPV-18 (Tabelle 5).
Tabelle 5: Wirksamkeit von CERVARIX gegen histopathologische Läsionen im Zusammenhang mit HPV-16 oder HPV-18 bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren (gemäß Protokollkohorte) (Studie 2)
Probanden, die bereits vor der Impfung mit einem HPV-Impfstofftyp (16 oder 18) infiziert waren, waren vor präkanzerösen Läsionen oder AIS und Infektionen durch den anderen HPV-Impfstofftyp geschützt.
Die Immunantwort nach einer natürlichen Infektion bietet keinen zuverlässigen Schutz vor zukünftigen Infektionen. Bei den Probanden, die 3 Dosen CERVARIX erhielten und zu Studienbeginn seropositiv und für HPV-16 oder HPV-18 zu Studienbeginn und im 6. Monat dnanegativ waren, verringerte CERVARIX die Inzidenz einer 12-monatigen persistierenden Infektion um 95,8% (96,1%-KI: 72,4; 99,9); diese Ergebnisse wurden in der Analyse am Ende der Studie bestätigt (94,0%). Die Anzahl der Fälle von CIN2/3 oder AIS war in diesen Analysen jedoch zu gering, um die Wirksamkeit gegen histopathologische Endpunkte in dieser Population zu bestimmen.
Studie 1 und Erweiterung der Studie 1
In einer zweiten doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie(Studie 1) wurde die Wirksamkeit von CERVARIX bei der Prävention von HPV-16- oder HPV-18inzidenten und persistierenden Infektionen mit Aluminiumhydroxid-Kontrolle bei 1.113 Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren verglichen. Die Population war zum Zeitpunkt der Impfung naiv gegenüber einer aktuellen onkogenen HPV-Infektion oder einer vorherigen Exposition gegenüber HPV-16 und HPV-18 (Gesamtkohorte). Insgesamt wurden 776 Probanden in die erweiterte Follow-up-Studie (Verlängerung der Studie 1) aufgenommen, um die Langzeiteffizienz, Immunogenität und Sicherheit von CERVARIX zu bewerten. Diese Themen wurden bis zu 6,4 Jahre lang verfolgt.
In Studie 1 und Studie 1 Extension betrug die Wirksamkeit gegen CIN2/3 oder AIS, die mit HPV-16 oder HPV-18 assoziiert waren, bei naïven Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren mit bis zu 6,4 Jahren Nachbeobachtungszeit (im Mittel 5,9 Jahre) 100% (98,67% -KI: 28,4; 100). Die Wirksamkeit gegen eine 12-monatige persistierende Infektion mit HPV-16oder HPV-18 betrug 100% (98,67% -KI: 74,4; 100). Das in dieser endgültigen Analyse wiedergegebene Konfidenzintervall ergibt sich aus der statistischen Anpassung der zuvor durchgeführten Analysen.
Wirksamkeit gegen die HPV-Typen 16 und 18, unabhängig von der aktuellen Infektion oder früheren Exposition gegenüber HPV-16 oder HPV-18
Studie 2
Die Studie umfasste Frauen unabhängig vom HPV-DNA-Status(aktuelle Infektion) und Serostatus (vorherige Exposition) gegenüber den Impfstofftypen HPV-16 oder HPV-18 zu Studienbeginn. Wirksamkeitsanalysen umfassten Läsionen, die bei Frauen unabhängig vom Ausgangsstatus der DNA und des Serostatus auftraten, einschließlich HPV-Infektionen, die bei der ersten Impfung auftraten, und solche, die nach der Impfung durch Infektionen erworben wurden 1.In in dieser Population, die naive (ohne aktuelle Infektion und vorherige Exposition) und nicht naïve Frauen umfasste, war CERVARIX wirksam bei der Prävention von präkanzerösen Läsionen oder AIS im Zusammenhang mit HPV-16 oder HPV-18 (Tabelle 6).
Bei HPV-DNA-positiven Frauen gab es jedoch unabhängig vom Serostatuszu Studienbeginn keine eindeutigen Hinweise auf eine Wirksamkeit gegen präkanzeröse Läsionen oder AIS im Zusammenhang mit HPV-16 oder HPV-18 (Tabelle 6).
Tabelle 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)
| Final Analysis | End-of-Study Analysis | |||||||||
| CERVARIX | Controla | % Efficacy (96.1% CI)b | CERVARIX | Controla | % Efficacy (95% CI) | |||||
| N | n | N | n | N | n | N | n | |||
| CIN1/2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 3 | 5,436 | 85 | 96.5 (89.0, 99.4) | 5,466 | 5 | 5,452 | 141 | 96.5 (91.6, 98.9) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 90 | 592 | 92 | 642 | 99 | 593 | 101 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 107 | 8,682 | 240 | 55.5f (43.2, 65.3) | 8,694 | 121 | 8,708 | 324 | 62.9f (54.1, 70.1) |
| CIN2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 1 | 5,436 | 63 | 98.4 (90.4, 100) | 5,466 | 1 | 5,452 | 97 | 99.0 (94.2, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 74 | 592 | 73 | 642 | 80 | 593 | 82 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 82 | 8,682 | 174 | 52.8f (37.5, 64.7) | 8,694 | 90 | 8,708 | 228 | 60.7f (49.6, 69.5) |
| CIN3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 0 | 5,436 | 13 | 100 (64.7, 100) | 5,466 | 0 | 5,452 | 27 | 100 (85.5, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 41 | 592 | 38 | 642 | 48 | 593 | 47 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 43 | 8,682 | 65 | 33.6f (-1.1, 56.9) | 8,694 | 51 | 8,708 | 94 | 45.7f (22.9, 62.2) |
| CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. Tabelle enthält keine Krankheit aufgrund von Nicht-Impfstoff HPV-Typen. eine Hepatitis-A-Impfstoff-Kontrollgruppe . b Das Konfidenzintervall von 96,1% spiegelt sich in den endgültigen Analyseergebnissen der statistischen Anpassung für die zuvor durchgeführte Interimanalyse wider.c TVC-naiv: Umfasst alle geimpften Probanden (die mindestens eine Impfstoffdosis erhielten), die eine normale Zytologie aufwiesen, HPV-DNA-negativ für 14onkogene HPV-Typen und seronegativ für HPV-16 und HPV-18 zu Studienbeginn waren (N).Die Fallzählung begann am Tag 1 nach der ersten Dosis. dTVC-Untermenge: Umfasst alle geimpften Probanden (die mindestens eine Impfstoffdosis erhielten), die zu Studienbeginn HPV-DNA-positiv auf HPV-16 oder HPV-18 waren und den Serostatus nicht respektierten (N). Die Fallzählung begann am Tag 1nach der ersten Dosis. e TVC: Umfasst alle geimpften Probanden (die mindestens eine Dosis Impfstoff erhalten haben), unabhängig vom HPV-DNA-Status und Serostatus zu Studienbeginn (N).Die Fallzählung begann am Tag 1 nach der ersten Dosis. FDie beobachtete Wirksamkeit des Impfstoffs umfasst die prophylaktische Wirksamkeit von CERVARIX und die Auswirkungen von CERVARIX auf den Verlauf von Infektionen, die bei der ersten Impfung auftreten. |
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Wirksamkeit gegen Gebärmutterhalskrebs unabhängig vom HPV-Typ, unabhängig von der aktuellen oder früheren Infektion mit Impfstoffen oder Nicht-Impfstoff-HPV-Typen
Studie 2
Die Wirkung von CERVARIX gegen die Gesamtbelastung durch HPV-bedingtezervikale Erkrankungen ergibt sich aus einer Kombination von prophylaktischer Wirksamkeit gegen und beitrag von HPV-16, HPV- 18 und Nicht-Impfstoff-HPV-Typen.
In der Population, die naiv gegenüber onkogenem HPV (TVC-naiv) war,reduzierte CERVARIX die Gesamtinzidenz von CIN1/2/3 oder AIS, CIN2/3 oder AIS undCIN3 oder AIS unabhängig vom HPV-DNA-Typ in der Läsion (Tabelle 7). In der Population der naiven und nicht-naiven Frauen (TVC) wurde die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen CIN1/2/3 oder AIS, CIN2/3 oder AIS und CIN3 oder AIS bei allen Frauen unabhängig vom HPV-DNA-Typ in der Läsion nachgewiesen (Tabelle 7).
Tabelle 7: Wirksamkeit von CERVARIX bei der Prävention von CIN orAIS unabhängig von einem HPV-Typ bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren, unabhängig von der aktuellen oder früheren Infektion mit Impfstoff- oder Nicht-Impfstoff-Typen(Studie 2)
Am Ende der Studie wurden Analysen durchgeführt, um die Auswirkungen von CERVARIX auf CIN2 /3 oder AIS aufgrund spezifischer Nicht-Impfstoff-HPV-Typen zu bewerten. Die ATP-Kohorte für diese Analysen umfasste alle Probanden unabhängig vom Serostatus, die 3 Dosen CERVARIX erhielten und für den spezifischen HPV-Typ DNA-negativ warenbaseline und Monat 6. Diese Analysen wurden auch in der TVC-naiven Population durchgeführt.
Immunogenität
Der minimale Anti-HPV-Titer, der eine schützende Wirkung verleiht, wurde nicht bestimmt.
Die Antikörperantwort auf HPV-16 und HPV-18 wurde mit einem typspezifischen Bindungs-ELISA (entwickelt von GlaxoSmithKline) und einem Apseudovirion-basierten Neutralisationstest (PBNA) gemessen. In einer Untergruppe von Probanden, die auf HPV-16 und HPV-18 getestet wurden, wurde gezeigt, dass der ELISA mit der PBNA korreliert. Die Skalen für diese Assays sind für jeden HPV-Typ und jeden Assay eindeutig, daher ist ein Vergleich zwischen HPV-Typen oder Assays nicht angebracht.
Dauer der Immunantwort
Die Dauer der Immunität nach einem vollständigen Immunisierungsplan mit CERVARIX wurde nicht festgelegt. In Studie 1 und Studie 1Extension wurde die Immunantwort gegen HPV-16 und HPV-18 für bis zu 76 Monate nach Dosis 1 bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren untersucht.Impfstoffinduzierte geometrische mittlere Titer (GMTs) sowohl für HPV-16 als auch für HPV-18 erreichten in Monat 7 ihren Höchststand und erreichten danach ein Plateau, das von Monat 18 bis Monat 76 anhielt. Zu allen Zeitpunkten waren >98% der Probanden seropositiv für HPV-16 (≥8 EL.U./mL, die Nachweisgrenze) und HPV-18 (≥7EL.U./mL, die Nachweisgrenze) durch ELISA.
In Studie 2 wurde die Immunogenität durch Seropositivityrate und GMTs für ELISA und PBNA gemessen (Tabelle 8). Die ATP-Kohorte für Immunogenität umfasste alle auswertbaren Probanden, für die Daten zu Immunogenitätsendpunktmessungen verfügbar waren. Dazu gehörten Probanden, für die Assayergebnisse für Antikörper gegen mindestens einen Impfstofftyp verfügbar waren.Probanden, die während der Studie entweder eine HPV-16- oder eine HPV-18-Infektion erhielten, wurden ausgeschlossen.
Tabelle 8: Persistenz der Anti-HPV-geometrischen Mitteltiter (GMTs) und Seropositivitätsraten für HPV-16 und HPV-18 für initialseronegative Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren (gemäß Protokollkohorte für Immunogenität) (Studie 2)
Überbrückung der Wirksamkeit von Frauen zu jugendlichen Mädchen
Die Immunogenität von CERVARIX wurde in 3 klinischen Studien mit 1.275 Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren untersucht, die empfangenmindestens eine Dosis CERVARIX.
Studie 3 (HPV 013) war eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie, in der 1.035 Probanden CERVARIX erhielten und 1.032 Probanden einen Hepatitis-A-Impfstoff 360 EL erhielten.U. als Kontrollimpfstoff mit einer Teilmenge von Probanden, die auf Immunogenität untersucht wurden. Alle anfänglich seronegativen Probandenin der Gruppe, die CERVARIX erhielten, waren nach der Impfung seropositiv, d. H. Sie wiesen Antikörperspiegel auf, die über der Nachweisgrenze des Assays für NHPV-16 lagen (≥8 EL.U./ml) und HPV-18 (≥7 EL.U./ml) Antigene. Die GMTS für Anti-HPV-16- und Anti-HPV-18-Antikörper bei anfänglich seronegativen Probanden sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: Geometrische mittlere Titer (GMTs) in den Monaten 7 und 18 für anfänglich seronegative Frauen im Alter von 10 bis 14 Jahren (gemäß Protokollkohorte für Immunogenität) (Studie 3)
In Studie 4 (HPV 012)wurde die Immunogenität von CERVARIX, das Mädchen im Alter von 10 bis 14 Jahren verabreicht wurde, mit der von Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren verglichen. Die Immunantwort bei Mädchen im Alter von 10 bis 14 Jahren, die einen Monat nach Gabe von Dosis 3 gemessen wurde, war der bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren sowohl für HPV-16- als auch für HPV-18-Antigene beobachteten nicht unterlegen (Tabelle 10).
Tabelle 10: Geometrische mittlere Titer (GMTs) und Seropositivitätsraten im 7. Monat für anfänglich seronegative Frauen im Alter von 10 bis 14 Jahren im Vergleich zu Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren (gemäß Protokollkohorte für Immunogenität) (Studie 4)
In Studie 5 wurde in einer Post-hoc-Analyse die Immunogenität von CERVARIX, das Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren (n = 68) verabreicht wurde, mit der von Frauen im Alter von 15 bis 25 114). Bei diesen anfänglich seronegativen Probanden war die Immunantwort bei Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die einen Monat nach Gabe von Dosis 3 gemessen wurde, der bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren beobachteten Immunantwort sowohl für HPV-16- als auch für HPV-18-Antigene nicht unterlegen. Die GMTs für Anti-HPV-16- und Anti-HPV-18-Antikörper im 7. Monat betrugen 22.261,3 EL.U./ml und 7.398,8 EL.U./ mL jeweils bei Mädchen von 9 bis 14 Jahren und 10.322,0 EL.U./ml und 4.261,5EL.U. / ml jeweils bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren.
Basierend auf diesen Immunogenitätsdaten wird die Wirksamkeit voncervarix wird bei Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren abgeleitet.
