3.2 Abgabe von Chemotherapeutika
Die Chemotherapie zur Behandlung von Krebs weist aufgrund der Toxizität der Arzneimittel für normale gesunde Zellen und auch aufgrund der Resistenz der Tumorzellen gegen das Krebsmedikament viele Mängel auf . Die Hauptnachteile bei der verwendeten Krebschemotherapie sind das Fehlen eines Spezifitätsziels für Tumorzellen und damit eine schlechte Antitumorwirkung. Die Herausforderung in der Krebstherapie besteht darin, zu wissen, wie man ein Medikament intakt an das Zytosol jeder Krebszelle abgibt und gesunde Zellen schont.Es wurde gezeigt, dass Polyarginine Ladungen tragen, die 500 Da durch molekulare Elektroporation über die Zellmembran überschreiten, was einen Teil des Arzneimittelabgabeproblems lösen kann . Die Verwendung ausgewählter Linker und Anionen kann jedoch dazu beitragen, Krebszellen anzugreifen und zu einem erfolgreichen Konjugationsprozess beizutragen. Zum Beispiel ist der CXC-Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) bei verschiedenen Krebsarten überexprimiert, einschließlich Prostata-, Brust-, Dickdarm- und kleinzelligem Lungenkrebs. In: Snyder et al. verknüpfte den CXCR4-Rezeptorliganden DV3 mit zwei transduzierbaren Antikrebspeptiden: ein p53-aktivierendes Peptid (DV3-TATp53C‘) und ein Cyclin-abhängiges Kinase-2-Antagonistenpeptid (DV3-TAT-RxL). Die Behandlung von Tumorzellen, die den CXCR4-Rezeptor exprimieren, mit entweder DV3-TATp53C ‚- oder DV3-TAT-RxL-Zielpeptiden führte zu einer Verbesserung der Abtötung von Tumorzellen im Vergleich zur Behandlung mit nicht zielgerichteten elterlichen Peptiden . Darüber hinaus wird Hypoxie-induzierbarer Faktor-1 (HIF), der für die Sauerstoffhomöostase zentrale Transkriptionsfaktor, über die sauerstoffabhängigen Abbaudomänen (ODD) seiner α-Isoformen (HIFa) reguliert. Die amino- und carboxylterminalen Sequenzen von ODD (NODD und CODD) wurden an TAT fusioniert und in Schwämme injiziert, die von William et al. Sie zeigten, dass diese Injektion eine deutlich beschleunigte lokale angiogene Reaktion und Induktion der Glucosetransporter-1-Genexpression bewirkt und somit zusätzliche therapeutische Wege für ischämische Erkrankungen eröffnet .
In einigen Krebszellen, wie dem Melanom (häufiger Augenkrebs bei Erwachsenen), scheint p53 durch Überexpression von HDM2 gehemmt zu sein. Ein transduzierbares Peptid, das HDM2 und Bcl-2 auf ihre Fähigkeit hin hemmt, tumorspezifische Apoptose in diesen Zellen zu induzieren, wurde getestet . In dieser Studie wurde gezeigt, dass das Anti-Bcl-2-Peptid Apoptose in Tumorzellen induzierte, aber auch variable Toxizitätsgrade in normalen Zellen und Geweben verursachte. Im Gegenteil, das Anti-HDM2-Peptid induzierte Apoptose in Tumorzellen mit geringer Wirkung auf normale Zellen in einem therapeutischen Dosisbereich. Dieses Peptid verursachte auch eine Regression des Retinoblastoms in Kaninchenaugen mit minimaler Schädigung des normalen Augengewebes. Sie kommen zu dem Schluss, dass die Hemmung von HDM2 eine vielversprechende Strategie für die Behandlung von Uveal-Melanomen und Retinoblastomen sein kann, und diese Strategie kann eine wirksame Technologie für die lokale Verabreichung von Antikrebstherapie an das Auge sein.
Die meisten Patienten mit sporadischen Nierenzellkarzinomen (RCCs) weisen eine Mutation des Hippel-Lindau (VHL) Tumorsuppressorgens auf. Die Konjugation der Proteintransduktionsdomäne des HIV-TAT-Proteins an die Aminosäuresequenz (104-123) in der Beta-Domäne des VHL-Genprodukts (pVHL) stoppte und reduzierte dann die Proliferation und Invasion von 786-O-Nierenkrebszellen in vitro. Außerdem setzten tägliche i.p. Injektionen mit dem Konjugat ab und verursachten in einigen Fällen eine teilweise Regression von Nierentumoren, die in die dorsale Flanke von Nacktmäusen implantiert wurden .Das Tumorsuppressorgen p16INK4a, ein Inhibitor von cdk3 4, wird häufig durch intragene Mutation, homozygote Deletion und methylierungsassoziierte transkriptionelle Stummschaltung bei einer großen Anzahl von menschlichen Krebsarten, hauptsächlich bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, inaktiviert. Behandelte Tiere mit dem p16-abgeleiteten synthetischen Peptid, gekoppelt mit der Antennapedia-Trägersequenz, in der wir als p16-Peptid bezeichneten, zeigten reduzierte AsPC-1- und BxPC-3-s.c.-Tumoren. Daraus schließen wir, dass das p16-Peptidsystem, ein genorientiertes Peptid, das mit einem Peptidvektor gekoppelt ist, für die experimentelle Bauchspeicheldrüsenkrebstherapie funktioniert .
Kürzlich wurde es von Sonia et al. diese Kopplung von Doxorubicin (Dox) an drei zellpenetrierende Peptide Tat, Penetratin und Maurocalcin (Dox-CPPs) ist eine gute Strategie zur Überwindung der Dox-Resistenz in MDA-MB 231-Brustkrebszellen und CHO-Zellen (Abbildung 3) . Wir berichteten auch, dass alle Konjugate in der Lage sind, die Zellapoptose in den brustkrebsresistenten Zellen MDA-MB 231 bei geringerer Konzentration zu fördern, die für Dox allein benötigt wird. In der Tat wurde gezeigt, dass der Apoptosetod mit dem Ladder-internukleosomalen Abbau, der Chromatinkontraktion, der Caspase-Aktivierung, der Bad- und Bax-Aktivierung durch Oligomerisierung auf der Mitochondrienmembran und der Freisetzung von Cytochrom c korreliert. Trotz der wirksamen Bcl-2-Überexpression bei Apoptose, die allein durch das Dox induziert wurde, zeigte sich, dass eine solche Potenz im Falle eines durch Dox-CPP ausgelösten apoptotischen Zelltods unzureichend war. Ansonsten deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass es andere apoptotische Signalwege gibt, unabhängig von mitochondrialen, die an der Dox-CPP-Apoptose beteiligt sind. Darüber hinaus ist eine größere Wirksamkeit von Dox, wenn es an CPPs gekoppelt ist, nicht nur auf seine höhere Akkumulation auf den Zellen zurückzuführen, sondern auch auf die Anregung anderer Signalwege. Diese Wege umfassen Todesrezeptoren und die Aktivierung des JNK-Weges .
Eine weitere Studie von Leslie Walker et al. zeigte, dass konjugiertes Dox sowohl an ELP als auch an SynB1 die Tumorentwicklung bei Mäusen verhindert. Tatsächlich war die Konjugation von Dox zu SynB1-ELP bei der Tumorhemmung unter hyperthermischen Bedingungen effizienter als Dox allein, was doppelt so hoch war. Eine solche Konzeption wurde als hoffnungsvolle Peptidkandidaten für die Arzneimittelabgabe angesehen . Die krebsbekämpfende Tätigkeit von Dox wurde auch erhöht, als konstruiert ein Drogenabgabesystem, indem man 25 Nanometer goldnanospheres (GNSs) konjugierte zu vier α-schraubenartigen CPPs entwickelte.Ein thermisch empfindlicher Quantenpunkt, der ein „on-demand“ zelluläres Aufnahmeverhalten über temperaturinduziertes „Shielding / Deshielding“ von CPP auf der Oberfläche zeigt, wurde synthetisiert. Poly (N-isopropylacrylamid) (PNIPAAm) und CPP wurden an ihren terminalen Enden biotinyliert und durch Biotin-Streptavidin-Wechselwirkung auf der Oberfläche von Streptavidin-beschichteten Quantenpunkten (QDs-Strep) co-immobilisiert. Unter einer niedrigeren kritischen Lösungstemperatur (LCST) blockierten die hydratisierten PNIPAAm-Ketten die zelluläre CPP-Aufnahme. Dieser Effekt wurde abgebaut, wenn die LCST angehoben wurde, damit CPP-Einheiten auf der Zelloberfläche freigelegt werden konnten, was zu einer QD-Zellaufnahme führte.
