Signaltransduktion und das Ig-α/β (CD79a/CD79b) Heterodimer

Die heterodimere Signaltransduktionskomponente des BCR-Komplexes, die mit mIg assoziiert ist, wurde als CD79 bezeichnet. Es besteht aus einem Iga (CD79a) und Igß (CD79b) Heterodimer. CD79 ist verantwortlich für den Transport von mIg zur Zelloberfläche und für die Übertragung von BCR-Signalen in die Zelle.43,44

CD79a/Iga wird von CD79a/MB-1 (Chromosom 19q13.2) als Glykoprotein mit 226 Aminosäuren von ungefähr 47 kDa kodiert. Das genaue Molekulargewicht hängt vom Ausmaß der Glykosylierung ab. CD79b / B29 (Chromosom 17q23) kodiert für CD79b / Igß, ein Glykoprotein mit 229 Aminosäuren von ungefähr 37 kDa. CD79a und CD79b teilen sich eine Exon-Intron-Struktur, die der der Gene ähnelt, die für die CD3-TCR-Corezeptormoleküle kodieren. Diese Ähnlichkeiten legen nahe, dass sowohl BCR- als auch TCR-Corezeptoren die Nachkommen eines gemeinsamen Ahnengens sind. Iga und Igß enthalten beide eine einzelne IgSF-Ig-Domäne (111 Rest C-Typ für Iga und 129 Rest V-Typ für Igß). Jede enthält auch eine hochkonservierte Transmembrandomäne und einen 61- (Iga) oder 48- (Igß) Aminosäure-cytoplasmatischen Schwanz, der ebenfalls eine bemerkenswerte Aminosäure-evolutionäre Konservierung aufweist.

Iga und Igß werden von den frühesten engagierten B-Zell-Vorläufern vor der Ig-H-Kettenumlagerung exprimiert. Das CD79-Heterodimer wurde auf der Oberfläche früher B-Zell-Vorläuferzellen in Abwesenheit von Igµ beobachtet, obwohl keines der Proteine für Vorläuferzellen erforderlich ist, um sich an die B-Zell-Linie zu binden.45 Später in der Entwicklung werden Iga und Igß zusammen mit Igs aller Isotypen auf der Oberfläche von B-Zellen als reifer BCR-Komplex coexprimiert.43 Die CD79-Proteine sind spezifisch für die B-Linie und werden während der gesamten B-Lymphopoese exprimiert. Dies hat zu ihrer Verwendung als Marker für die Identifizierung von B-Zell-Neoplasmen geführt.46,47

Die Signalkapazität von Iga und Igß liegt in einem Immunrezeptor-Tyrosin-basierten Aktivierungsmotiv (ITAM), das die Konsensussequenz von D / IxxYxxL(x)7YxxL aufweist, wobei x eine beliebige Aminosäure ist. Ähnliche ITAMs finden sich auch innerhalb der zytoplasmatischen Domäne der Moleküle, die mit dem T-Zell-Antigenrezeptor (CD3) und bestimmten Fc-Rezeptoren assoziiert sind und für diese signalisieren (Kapitel 15). Die Phosphorylierung beider Tyrosine in beiden Iga / β-ITAMs wird als obligater erster Schritt bei der Vermehrung des Antigenrezeptorengagements in den Zellkern angesehen.44,48

Tyrosin-phosphorylierte ITAMs dienen als effiziente Bindungsstellen für Src-Homologie-2 (SH2) -Domänen, die in einer großen Anzahl von cytosolischen Signalmolekülen vorhanden sind. Ob Iga und Igß qualitativ unterschiedliche Beiträge zur BCR-Signalisierung leisten oder funktionell redundant sind, bleibt unklar, da Beweise vorliegen, die beide Ansichten stützen. Darüber hinaus deutet der hohe Grad der evolutionären Konservierung innerhalb des Nicht-ITAM-Teils der zytoplasmatischen Domänen auf zusätzliche, noch nicht charakterisierte Signalrollen für die zytoplasmatischen Schwänze dieser Moleküle hin, die über die positive Signalisierung über die ITAMs hinausgehen.

Iga und Igß sind durch eine Disulfidbrücke über Cysteinreste, die in den extrazellulären IGSF-Domänen beider Moleküle existieren, kovalent assoziiert. Die Assoziation des Iga / β-Heterodimers mit membrangebundenem Ig erfolgt durch Interaktion innerhalb der Transmembrandomänen dieser Proteine.43 Der Kern-BCR-Komplex besteht aus einem einzelnen Ig-Molekül, das mit einem einzelnen Iga/β-Heterodimer (H2L2/Iga/Igß) assoziiert ist (Abb. 4.11).49

Ein aktuelles Modell zur Initiierung von Signalen, die vom BCR ausgehen (siehe Abb. 4.11) schlägt vor, dass Antigene das Clustering von BCR-Komplexen induzieren und deren lokale Dichte erhöhen. Die Zunahme der Dichte führt zur Übertragung von Phosphatgruppen auf die Tyrosinreste der Iga / β-ITAM-Motive.44,48

Es wird angenommen, dass Tyrosinkinasen der Src-Familie, von denen LYN, FYN und BLK am häufigsten betroffen sind, für die ITAM-Phosphorylierung bei Aggregation von Iga / β verantwortlich sind. Es wurde gezeigt, dass sie physikalisch mit dem Heterodimer assoziieren. Es wurde vorgeschlagen, dass nur ein Bruchteil der Tyrosinkinasen der Src-Familie mit dem Iga / β-Heterodimer assoziiert ist und bei Aggregation nebeneinander liegende Heterodimere transphosphoryliert. Der genaue Mechanismus, durch den Iga / β nach der Antigenbindung eine anfängliche Tyrosinphosphorylierung erfährt, bleibt jedoch ungewiss. Unabhängig vom Mechanismus dienen phosphorylierte ITAMs anschließend als hochaffine Andockstellen für cytosolische Effektormoleküle, die SH2-Domänen beherbergen. Es wird angenommen, dass die Rekrutierung der SYK-Tyrosinkinase über ihre Tandem-SH2-Domänen zu doppelt phosphorylierten Ig-α / β-ITAMs ein nächster Schritt bei der Ausbreitung eines BCR-vermittelten Signals ist. Die Assoziation von SYK mit dem BCR führt zu seiner anschließenden Tyrosinphosphorylierung entweder durch die Src-Familie oder andere Syk-Tyrosinkinasen, wodurch die Kinaseaktivität weiter erhöht wird. Zusammen aktivieren die konzertierten Aktionen der Protein-Tyrosinkinasen der Syk- und Src-Familie eine Vielzahl intrazellulärer Signalwege, die zur Proliferation, Differenzierung oder zum Tod der Zelle führen können.50