CCR5-Rezeptor-Antagonist

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Wie bereits erwähnt, ist der CCR5-Rezeptor ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR). Vor der Entdeckung der Rolle von CCR5 bei der HIV-Infektion hatten viele Pharmaunternehmen bereits eine umfangreiche Sammlung von Verbindungen aufgebaut, die auf GPCR abzielen. Einige dieser Verbindungen würden sich als Ausgangspunkt für die medizinische Chemie von CCR5-Antagonisten erweisen, müssten jedoch optimiert werden, um die CCR5-Selektivität und -potenz zu verbessern und die pharmakokinetischen Eigenschaften zu verbessern. Ein signifikantes Problem war die Affinität verfügbarer Screening-Treffer für den hERG-Ionenkanal; Die Hemmung von hERG führt zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was das Risiko für die Entwicklung tödlicher ventrikulärer Arrhythmien erhöhen kann. Viele CCR5-Antagonisten wurden von Pharmaunternehmen untersucht, aber nur wenige von ihnen haben tatsächlich Wirksamkeitsstudien am Menschen erreicht; zum Beispiel haben AstraZeneca, Novartis, Merck und Takeda ihre GPRC-Targeting-Wirkstoffsammlungen verwendet, um einen potenten CCR5-Antagonisten zu entwickeln, aber keiner von ihnen hat klinische Studien erreicht. Drei Pharmaunternehmen konkurrierten um die Zulassung eines niedermolekularen CCR5-Antagonisten: GlaxoSmithKline (GSK) mit ihrem Wirkstoff Aplaviroc, Schering-Plough mit Vicriviroc und Pfizer mit Maraviroc. Alle Verbindungen erreichten klinische Studien am Menschen; Nur Maraviroc wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Cytodyns CCR5-Antagonist Leronlimab (PRO 140) wird möglicherweise im ersten Quartal 2020 zugelassen, nachdem die BLA im September / Oktober 2019 vollständig eingereicht wurde. Im folgenden Abschnitt wird auf die Entwicklung dieser drei Verbindungen eingegangen.

Leronlimab (PRO 140)Bearbeiten

Leronlimab (früher: PRO 140) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den CCR5-Rezeptor, der auf T-Lymphozyten des menschlichen Immunsystems und vielen Krebsarten gefunden wird. Es wird als potenzielle Therapie bei der Behandlung von HIV-Infektionen, Graft-versus-Host-Erkrankungen (NCT02737306) und metastasierendem Krebs (NCT03838367) untersucht. Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat PRO 140 zur beschleunigten Zulassung bestimmt. Im Februar 2008 trat das Medikament in klinische Phase-2-Studien ein und eine Phase-3-Studie wurde 2015 begonnen. Im Februar 2018 berichtete CytoDyn Inc, dass der primäre Endpunkt in der zulassungsrelevanten Kombinationstherapiestudie PRO 140 bei HIV-Infektionen erreicht wurde.

PRO 140 wird von CytoDyn Inc. entwickelt. Im Mai 2007 zeigten die Ergebnisse der klinischen Phase-I-Studie des Arzneimittels eine „starke, schnelle, verlängerte, dosisabhängige, hochsignifikante antivirale Aktivität“ für PRO 140. Die Teilnehmer der Gruppe mit der höchsten Dosierung erhielten 5 Milligramm pro Kilogramm und zeigten eine durchschnittliche Abnahme der Viruslast von -1, 83 log10. Im Durchschnitt wurden Reduktionen von mehr als -1 log10 pro Milliliter für zwei bis drei Wochen aus nur einer Einzeldosis des Arzneimittels aufrechterhalten. Die größten individuellen HIV-RNA-Reduktionen lagen bei Patienten, die sowohl die 2- als auch die 5-mg / kg-Dosis erhielten, im Bereich von -2,5 log10.

PRO 140 ist ein im Labor hergestellter Antikörper, der als Einstiegshemmer fungiert. PRO 140 bindet an den CCR5-Rezeptor auf den CD4-Zellen und stört die Fähigkeit von HIV, in die Zelle einzudringen. PRO 140, eine humanisierte Form eines PA14-Antikörpers, ist ein monoklonaler CCR5-Antikörper mit Chemokinrezeptor und kann CCR5 tropic HIV-1 in Konzentrationen hemmen, die die natürliche Aktivität von CCR5 in vitro nicht antagonisieren. Der HIV-1-Eintrag wird durch die HIV-1-Hüllglykoproteine gp120 und gp41 vermittelt. Das gp120 bindet CD4 und das CCR5co Empfängermolekül, und dieses löst gp41-vermittelte Fusion der viralen und zellulären Membranen aus. CCR5 wird daher für den Eintritt des Virus und diese Infektion gesunder Zellen benötigt. PRO 140, der monoklonale Anti-CCR5-Antikörper, kann das Eindringen von HIV in die Zelle und die Virusreplikation stoppen. Es verhindert die Viruszell-Bindung an einer bestimmten Stelle im CCR5-Co-Rezeptor, ohne seine natürliche Aktivität zu beeinträchtigen. Im Gegensatz zu anderen Entry-Inhibitoren ist PRO 140 ein monoklonaler Antikörper. Der Mechanismus der Hemmung ist eher kompetitiv als allosterisch. Als solches muss es injiziert werden, um wirksam zu sein. Sobald sich PRO 140 jedoch im Körper befindet, bindet es für >60 Tage an CCR5, was eine Dosierung so selten wie jede zweite Woche ermöglichen kann. Im Vergleich zur hochaktiven antiretroviralen Therapie, von der gezeigt wurde, dass sie behandlungsbedingte Toxizitäten für HIV-infizierte Patienten aufweist, weist PRO140 keine Multiresistenz oder Toxizitäten auf.

Im Februar 2018 berichtete CytoDyn Inc, dass der primäre Endpunkt in der zulassungsrelevanten Kombinationstherapiestudie PRO 140 bei HIV-Infektionen erreicht wurde und für weitere 24 Wochen (Ende August 2018) mit wöchentlichen subkutanen Injektionen von PRO 140 und optimierter ART fortgesetzt wird. Der Bericht offenbart, dass eine einzelne subkutane Injektion von 350 mg PRO 140 zu einer Verringerung der HIV-1-RNA-Viruslast von mehr als 0,5 log oder 68% innerhalb einer Woche führte, verglichen mit denen, die ein Placebo erhielten. Die Ergebnisse des primären Wirksamkeitsendpunkts wurden auf der ASM Microbe 2018 vorgestellt. In der Zulassungsstudie mit Leronlimab in Kombination mit antiretroviralen Standardtherapien bei HIV-infizierten behandlungserfahrenen Patienten erreichten 81% der Patienten, die die Studie abschlossen, eine HIV-Viruslastsuppression von < 50 cp/ml. Die kürzlich zugelassenen Medikamente für diese Population reichen von 43% nach 24 Wochen bis 45% nach 48 Wochen mit einer Viruslastsuppression von < 50 cp / ml. Im März 2019 reichte CytoDyn bei der US-amerikanischen FDA den ersten Teil der BLA für Leronlimab (PRO140) als Kombinationstherapie mit HAART bei HIV ein. Im Mai 2020 reichte das Unternehmen seine BLA mit potenzieller FDA-Zulassung in 4Q’20 ein. CytoDyn führt auch eine investigative Monotherapie-Studie mit Leronlimab (PRO140) für HIV durch. Bei Erfolg würde die einmal wöchentliche Selbstverabreichung von Leronlimab einen Paradigmenwechsel in der Behandlung von HIV darstellen.CytoDyn untersucht derzeit auch den Einsatz von Leronlimab (PRO140) in verschiedenen soliden Tumoren. Am 18. Februar 2019 gab CytoDyn bekannt, dass es 8 präklinische Studien zu Melanomkrebs, Pankreas-, Brust-, Prostata-, Dickdarm-, Lungen-, Leber- und Magenkrebs beginnen wird. Dies hat das Potenzial, zu 8 klinischen Phase-2-Studien mit Leronlimab im Krebsbereich zu führen. Am 23. November 2018 erhielt CytoDyn die FDA-Zulassung für seine IND-Einreichung und durfte eine klinische Phase-1b / 2-Studie für Patienten mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (mTNBC) einleiten. Am 20. Februar 2019 gab CytoDyn bekannt, dass Leronlimab die Inzidenz menschlicher Brustkrebsmetastasen in einem Xenotransplantat-Mausmodell für Krebs innerhalb von sechs Wochen mit Leronlimab (PRO 140) um mehr als 98% reduzieren konnte. Die zeitliche Äquivalenz der 6-wöchigen Studie an Mäusen kann beim Menschen bis zu 6 Jahre betragen. Im Mai 2019 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Leronlimab (PRO 140) die Fast Track Designation zur Verwendung in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patienten mit CCR5-positivem mTNBC. Im Juli 2019 gab CytoDyn die Dosierung des ersten mTNBC-Patienten unter Compassionate Use bekannt. Gleichzeitig ist die P1b / 2-Studie für treatment-naïve mTNBC-Patienten aktiv und erwartet Top-Line-Daten im Jahr 2020. Bei Erfolg könnten die Daten von therapienaïven mTNBC-Patienten als Grundlage für eine möglicherweise beschleunigte Zulassung durch die US-amerikanische FDA dienen. Kürzlich veröffentlichte Studien zeigten, dass Leronlimab die Anzahl und Größe neuer menschlicher Brustkrebsmetastasen in einem Mausmodell reduzierte und die Größe etablierter Metastasen reduzierte, wodurch das Überleben verlängert wurde.

Im Mai 2019 startete CytoDyn auch eine präklinische Studie mit Leronlimab (PRO 140) zur Vorbeugung von NASH mit Dr. Daniel J. Lindner, M.D., Ph.D. der Cleveland Clinic Ergebnisse aus dieser Studie werden in 4Q’2019 erwartet.Angesichts des außergewöhnlichen Sicherheits- und Wirksamkeitsprofils scheint PRO 140 (Leronlimab) der vielversprechendste CCR5-Antagonist zu sein und hat das Potenzial, eine Best-in-Class-Behandlung für HIV und möglicherweise andere Indikationen zu werden.

AplavirocEdit

Abbildung 2. Molekulare struktur von aplaviroc und seine blei verbindung

Abbildung 3 Molekulare struktur von vicriviroc und seine blei verbindungen

Aplaviroc ist stammt aus einer klasse von spirodiketopiperazin derivate. Abbildung 2 zeigt die Molekülstruktur der Leitverbindung und der Endverbindung Aplaviroc. Die Leitverbindung zeigte eine gute Wirksamkeit bei der Blockierung von CCR5 in einer Reihe von R5-HIV-Stämmen und gegen multiresistente Stämme. Das Problem mit dieser Verbindung war nicht ihre CCR5-Selektivität, sondern die orale Bioverfügbarkeit. Dies führte zur Weiterentwicklung des Moleküls und das Ergebnis war eine Verbindung namens Aplaviroc. Leider wurde trotz der vielversprechenden präklinischen und frühen klinischen Ergebnisse bei der Behandlung von naïven und behandlungserfahrenen Patienten eine schwere Lebertoxizität beobachtet, die zum Abbruch der weiteren Entwicklung von Aplaviroc führte.

VicrivirocEdit

Schering-Plough identifizierte während des Screenings einen Wirkstoff. Abbildung 3 zeigt die Molekülstruktur der Leitverbindung, der Zwischenverbindung und der Endverbindung Vicriviroc. Die Hauptverbindung enthielt ein Piperazingerüst und war ein potenter muskarinischer Acetylcholinrezeptor (M2) -Antagonist mit mäßiger CCR5-Aktivität. Die Änderungen, die auf der linken Seite der Leitverbindung vorgenommen wurden, und die Zugabe einer Methylgruppe an der Piperazingruppe ((S) -Methylpiperazin) führten zu der Zwischenverbindung, die eine gute Affinität für CCR5-Rezeptoren, aber eine sehr geringe Affinität für muskarinische Aktivität aufwies, jedoch zeigte die Verbindung eine Affinität für den hERG-Ionenkanal. Eine weitere Rekonstruktion führte zur Entwicklung der Endverbindung vicriviroc, als Schering entdeckte, dass das Pyridyl-N-Oxid auf dem Zwischenprodukt durch 4,6-Dimethylpyrimidincarboxamid ersetzt werden konnte. Vicriviroc hatte eine ausgezeichnete Selektivität für CCR5-Rezeptoren gegenüber Muskarinen und die hERG-Affinität war stark reduziert. Die klinische Phase-I-Studie mit Vicriviroc lieferte vielversprechende Ergebnisse, so dass eine Phase-II-Studie zur Behandlung von naïven Patienten eingeleitet wurde. Die Phase-II-Studie wurde abgebrochen, da es in der Vicriviroc-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einem viralen Durchbruch kam. Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Vicriviroc bei der Behandlung von behandlungsnaïven Patienten im Vergleich zu aktuellen Behandlungen nicht wirksam war. Eine weitere klinische Phase-II-Studie wurde an behandlungserfahrenen Patienten durchgeführt. Die Ergebnisse waren, dass Vicriviroc starke antivirale Aktivität hatte, aber fünf Fälle von Krebs unter den Teilnehmern wurden berichtet, jedoch wurde die Studie fortgesetzt, da es keinen kausalen Zusammenhang zwischen den Malignomen und Vicriviroc gab. Ende 2009 wurde vom Unternehmen berichtet, dass Vicriviroc in Phase-II-Studien zur Behandlung von naïven Patienten und in Phase-III-Studien zu behandlungserfahrenen Patienten aufgenommen wurde.

MaravirocEdit

Pfizer wandte sich auf der Suche nach einem guten Ausgangspunkt für einen niedermolekularen CCR5-Antagonisten dem Hochdurchsatz-Screening zu. Ihr Screening ergab eine Verbindung, die eine schwache Affinität und keine antivirale Aktivität aufwies, aber einen guten Ausgangspunkt für weitere Optimierungen darstellte. Die Verbindungen 1-9 in Tabelle 1 zeigen die Entwicklung von Maraviroc in wenigen Schritten. Die chemische Struktur des Ausgangsmoleküls (UK-107,543) wird als Verbindung 1 dargestellt. Ihr erster Fokus lag darauf, die CYP2D6-Aktivität des Moleküls zu minimieren und seine Lipophilie zu reduzieren. Sie ersetzten das Imidazopyridin durch Benzimidazol und die Benzhydrilgruppe wurde gegen ein Benzamid ausgetauscht. Das Ergebnis war Compound 2. Diese Verbindung zeigte eine gute Bindungskraft und den Beginn einer antiviralen Aktivität. Eine weitere Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR)-Optimierung der Amidregion und Identifizierung der Enantiomerenpräferenz führte zur Cyclobutylamidstruktur in Verbindung 3. Das Problem mit der CYP2D6-Aktivität der Verbindung war jedoch immer noch nicht akzeptabel, so dass sie eine weitere SAR-Optimierung durchführen mussten, die feststellte, dass das -Azabicycloamin (Tropan) die Aminopiperidin-Einheit ersetzen könnte. Diese Veränderung der chemischen Struktur führte zu Verbindung 4. Verbindung 4 hatte keine CYP2D6-Aktivität, während eine ausgezeichnete Bindungsaffinität und antivirale Aktivität erhalten blieben. Obwohl Verbindung 4 vielversprechende Ergebnisse zeigte, zeigte sie eine 99% ige Hemmung des hERG-Ionenkanals. Diese Hemmung war inakzeptabel, da sie zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen kann. Das Forschungsteam nahm dann einige Modifikationen vor, um zu sehen, welcher Teil des Moleküls eine Rolle bei der hERG-Affinität spielte. Verbindung 5 zeigt ein von ihnen synthetisiertes Analogon, das einen Sauerstoffbrückenkopf im Tropanring enthielt; diese Rekonstruktion hatte jedoch keinen Einfluss auf die hERG-Affinität. Anschließend konzentrierten sie sich auf die polare Oberfläche im Molekül, um die hERG-Affinität zu bestimmen. Diese Bemühungen führten zu Verbindung 6. Diese Verbindung bewahrte die gewünschte antivirale Aktivität und war selektiv gegen die hERG-Hemmung, aber das Problem war ihre Bioverfügbarkeit. Verringerung der Lipophilie durch Ersetzen der Benzimidazolgruppe durch eine substituierte Triazolgruppe ergab Verbindung 7. Verbindung 7 hatte eine signifikante Reduktion der Lipophilie gezeigt und die antivirale Aktivität beibehalten, aber wiederum zeigte die Verbindung mit der Einführung einer Cyclobutylgruppe eine hERG-Hemmung. Die Änderung der Ringgröße in Verbindung 7 von einer Cyclobutyleinheit zu einer Cyclopentyleinheit in Verbindung 8 führte zu einem signifikanten Anstieg der antiviralen Aktivität und einem Verlust der hERG-Affinität. Die weitere Entwicklung führte zur Entdeckung eines 4,4′-Difluorcyclohexylamids, das auch als Maraviroc bekannt ist. Maraviroc bewahrte eine ausgezeichnete antivirale Aktivität, zeigte jedoch keine signifikante hERG-Bindungsaffinität. Der Mangel an hERG-Bindungsaffinität wurde aufgrund der großen Größe der Cyclohexylgruppe und der hohen Polarität der Fluorsubstituenten vorhergesagt. In August 2007 the FDA approved the first CCR5 antagonist, maraviroc, discovered and developed by Pfizer.