Cathepsin L, eine lysosomale Endopeptidase, die in den meisten eukaryotischen Zellen exprimiert wird, gehört zur papainähnlichen Familie der Cysteinproteinasen.1-3 Cathepsin L spielt eine wichtige Rolle bei der Antigenverarbeitung, der Tumorinvasion und -metastasierung, der Knochenresorption und dem Umsatz intrazellulärer und sezernierter Proteine, die an der Wachstumsregulation beteiligt sind.4-6 Obwohl allgemein als lysosomale Protease anerkannt, wird Cathepsin L auch sezerniert. Diese Breitspektrum-Protease ist wirksam beim Abbau mehrerer extrazellulärer Proteine (Laminine, Fibronektin, Kollagene I und IV, Elastin und andere Strukturproteine von Basalmembranen) sowie von Serumproteinen und zytoplasmatischen und nuklearen Proteinen.3,7,8

Das Cathepsin-L-Gen wird durch eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren (PDGF und EGF), Tumorpromotoren (einschließlich v-ras, v-src und v-mos) und Second Messenger (cAMP) aktiviert.4,9-12 Die Expression von Cathepsinen wird durch natürliche Inhibitoren von Cathepsinen reguliert, darunter die Pro-Peptide von Papain-ähnlichen Cysteinproteasen, 13 Cystatine, 14,15 und Stefin B.16,17 Plattenepithelkarzinom-Antigen (SSCA)18 und humanes C-Haras p21 (verwandt mit Cystatin b) hemmen nachweislich spezifisch Cathepsin L.19 Es wurde gezeigt, dass das konservierte Cathelin-ähnliche Pro-Stück von Defensinen (kleine, kationische ), das erst während der Granulatfreisetzung entfernt wird, hemmt ebenfalls Cathepsin L.20

Im Gegensatz zu den Vorläuferformen anderer Papain-Familienmitglieder wird das 43 kDa Pro-Cathepsin L selbst aus verschiedenen Zellen ausgeschieden. Pro-Cathepsin L ist das wichtigste ausgeschiedene Protein von bösartig transformierten Mausfibroblasten und auch eine der wichtigsten sauren Cysteinproteasen in Säugetierzellen.2 Die Umwandlung vom Proenzym in die reife Form von Cathepsin L wird durch Zell-Zell-Kontakt und extrazelluläre Matrix (ECM) -Komponenten wie Heparinsulfat und Glykosaminoglykane beeinflusst.5 Die Regulation des Cathepsin-L-Gens und die extrazellulären Funktionen von sekretiertem Pro-Cathepsin-L sind eng miteinander gekoppelt.2

Cathepsin L kann die Invasion und Metastasierung von Tumorzellen fördern, indem es den Abbau der interstitiellen Matrix und der Basalmembranen katalysiert, wodurch Krebszellen lokal eindringen und an entfernte Stellen metastasieren können. Es ist bekannt, dass mehrere tumorbildende Zelllinien Cathepsin L überproduzieren.21 Der mRNA-Spiegel von Cathepsin L hängt mit dem in vivo metastatischen Potenzial malignant transformierter Zellen zusammen.22 Die Antisense-RNA-Hemmung der Cathepsin-L-Expression verringert die Tumorgenität in zwei malignen Zelllinien (Myelom-SP-Zellen und L-Zellen), was darauf hindeutet, dass Cathepsin L ein kritischer Faktor für das Tumorwachstum ist.23 Spaltung von Cathepsin L aktiviert Urokinase-Typ Plasminogenaktivator (uPA) durch Hydrolyse.24

Proteasen sind am Gewebeabbau und der ECM-Remodellierung an der Spitze des präovulatorischen Follikels beteiligt, was letztendlich zu einer Follikelruptur am äußeren Rand des Eierstocks und zur Freisetzung der reifen Eizelle führt.25 Sowohl Cathepsin L als auch ADAMTS1 können eine entscheidende Rolle bei den proteolytischen Ereignissen des Ovulationsprozesses spielen.26 Cathepsin L wird in Granulosazellen wachsender Follikel durch follikelstimulierendes Hormon induziert. Hohe Spiegel von Cathepsin L mRNA werden auch durch luteinisierendes Hormon in einer Progesteronrezeptor-abhängigen Weise in präovulatorischen Follikeln induziert.Aktuelle Theorien legen nahe, dass sich ein Lungenemphysem aufgrund eines fortschreitenden Verlusts oder einer Störung von Lungenelastin durch einen Prozess entwickelt, der durch elastinolytische Enzyme (einschließlich der Cathepsine B, H, K, L und S) aus Alveolarmakrophagen vermittelt wird.27-30 Cathepsin L proteolytisch inaktiviert sekretorischen Leukoprotease-Inhibitor (SLPI), alpha1-Antitrypsin und zwei wichtige Proteaseinhibitoren der Atemwege.31 Diese Beobachtungen, kombiniert mit dem Nachweis einer erhöhten Cathepsin-L-Aktivität in der epithelialen Auskleidungsflüssigkeit der Lunge von Emphysempatienten, haben zu dem Vorschlag geführt, dass dieses Enzym für das Fortschreiten dieser Krankheit wichtig sein könnte.

1. Roth, W. et al. (2000) FASEB J. 14: 2075.
2. Ishidoh, K. und E. Kominami (1998) Biol. Chem. 379:131.
3. Barrett, A.J. und H. Kirschke (1981) Methoden Enzymol. 80(PTC):535.
4. Kane, S.E. und M.M. Gottesman (1990) Semin. Krebs Biol. 1:127.
5. Ishidoh, K. und E. Kominami (1995) Biochem. In: Biophys. Res. Commun. 217:624.
6. Kirschke, H. et al. (1979) Ciba gefunden. Symp. 75:15.
7. Maciewicz, R.A. et al. (1987) Coll. In: Relat. Entschließung 7:295.
8. Mason, R.W. (1989) Arch. Biochem. In: Biophys. 273:367.
9. Troen, B.R. et al. (1991) Zellwachstum unterscheiden. 2:23.
10. Gottesman, M.M. und M.E. Sobel (1980) Zelle 19:449.
11. Rabin, M.S. et al. (1986) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83:357.
12. Gottesman, M.M. (1978) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 75:2767.Cygler, M. und J.S. Mort (1997) Biochimie 79:645.
13. Sloane, B.F. (1990) Semin. Krebs Biol. 1:137.
14. Sloane, B.F. et al. (1990) Krebsmetastasierung Rev. 9: 333.
15. Hall, A. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:5115.
16. Turk, B. et al. (1995) Biologische Chemie Hoppe Seyler 376: 225.
17. Takeda, A. et al. (1995) FEBS Lett. 359:78.
18. Katunuma, N. (1990) Adv. Enzym Regul. 30:377.Ganz, T. (1994) Ciba gefunden. Symp. 186:62.
19. Gottesman, M.M. und F. Cabral (1981) Biochemie 20:1659.
20. Denhardt, D.T. et al. (1987) Onkogen 2:55.
21. Kirschke, H. et al. (2000) Eur. J. Krebs 36: 787.
22. Goretzki, L. et al. (1992) FEBS Lett. 297:112.
23. Espey, L.L. und H. Lipner (1994) Die Physiologie der Fortpflanzung (Knobil, E.N. und J.D. Neill, Hrsg.), S. 725-780, Vol.
24. Robker, R.L. et al. (2000) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 97:4689.
25. Takahashi, H. et al. (1993) Am. In: Rev. Respir. Dis. 147:1562.
26. Shapiro, S.D. et al. (1991) Ann. In: NY Acad. Sci. 624:69.
27. Chapman, H.A. et al. (1994) Am. In: J. Respir. Krit. Pflege Med. 150:S155.
28. Lesser, M. et al. (1992) Am. In: Rev. Respir. Dis. 145:661.Taggart, C.C. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:33345.