Abstract

Die Verwendung von Caspase-Inhibitoren hat die Existenz alternativer Backup-Zelltodprogramme für die Apoptose aufgedeckt. Der Breitspektrum-Caspase-Inhibitor zVAD-fmk moduliert die drei Haupttypen des Zelltods. Die Zugabe von zVAD-fmk blockiert den apoptotischen Zelltod, sensibilisiert Zellen für den nekrotischen Zelltod und induziert den autophagischen Zelltod. Mehrere Studien haben eine entscheidende Rolle für die Kinase RIP1 und den Adenosin–Nukleotid-Translokator (ANT) -Cyclophilin D (CypD) -Komplex beim nekrotischen Zelltod gezeigt. Der zugrunde liegende Mechanismus der zVAD-fmk-vermittelten Sensibilisierung gegen nekrotischen Zelltod beinhaltet die Hemmung der Caspase–8-vermittelten Proteolyse von RIP1 und die Störung der ANT-CypD-Interaktion. RIP1 ist auch am autophagischen Zelltod beteiligt. Caspase-Inhibitoren und Knockdown-Studien haben negative Rollen für Katalase und Caspase-8 beim autophagischen Zelltod gezeigt. Die positive Rolle von RIP1 und die negative Rolle von Caspase-8 sowohl beim nekrotischen als auch beim autophagischen Zelltod legen nahe, dass die Wege dieser beiden Arten des Zelltods miteinander verbunden sind. Der nekrotische Zelltod stellt eine schnelle zelluläre Reaktion dar, die die Produktion mitochondrialer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), eine verminderte Adenosintriphosphatkonzentration und andere zelluläre Beleidigungen umfasst, während der autophagische Zelltod zunächst als Überlebensversuch durch Aufräumen von ROS-geschädigten Mitochondrien beginnt. Wenn dieser Prozess jedoch im Übermaß stattfindet, wird die Autophagie selbst zytotoxisch und führt schließlich zum autophagischen Zelltod. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen dieser alternativen Zelltodwege kann therapeutische Instrumente zur Bekämpfung des Zelltods im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen, Ischämie-Reperfusionspathologien und Infektionskrankheiten bereitstellen und auch die Entwicklung alternativer zytotoxischer Strategien in der Krebsbehandlung erleichtern.