6.5.2 Vorbereitung

Bei der Entwicklung eines mikropartikulären Systems muss das Gesamtsystem berücksichtigt werden: das Partikel selbst, der Freisetzungsmechanismus und die Komponenten. Jeder dieser Parameter muss optimiert werden, um ein zufriedenstellendes Produkt zu erhalten. Daher gibt es viele Mikroverkapselungsverfahren, die sich nach den Eigenschaften des zu verkapselnden Materials, der Löslichkeit des wandbildenden Materials, der Partikelgröße, der Wanddicke und der Permeabilität, der Freisetzungsrate und den physikalischen Eigenschaften von Substanzen richten.

Bei der Wahl des Mikroverkapselungsverfahrens sollten verschiedene physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit und Kapazität des vom Wandmaterial zu umhüllenden Kerns berücksichtigt werden. Der Kern darf in dem Lösungsmittel des wandbildenden Polymers nicht löslich und im flüssigen Kern nicht im Wesentlichen nicht mischbar sein. Bei der Sprühbeschichtung kann aufgrund der schnellen Verdampfung von Wasser während der Bildung des Mikropartikels ein wasserlöslicher Feststoff mit einer wasserlöslichen Polymerlösung beschichtet werden.Die Elastizität der Wand wird durch die Art des Materials (z. B. Polymer oder Blends), die Dicke und die Größe der Mikropartikel bestimmt, da seine Permeabilität bestimmt, wie lange der Kerninhalt in einer vorbestimmten Geschwindigkeit freigesetzt oder zurückgehalten werden kann, wie z. B. bei Anwendungen mit kontrollierter Freisetzung. Die adhäsiven Eigenschaften wandbildender Materialien werden in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenschaften des polymeren Wandmaterials (Schmelzpunkt, Glasübergangstemperatur, Kristallgrad und Abbaugeschwindigkeit) durch Temperatur und Konzentration stark beeinflusst.

Die physikochemischen Eigenschaften der bei der Herstellung von mikropartikulären Systemen zu verwendenden Materialien sind von großer Bedeutung bei der Anwendung des Controlled-Release-, Prolongated- und/oder Drug-Targeting, da die Pharmakokinetik des verkapselten Arzneimittels von dem System abhängig wird, in dem es enthalten ist.

Mikroverkapselungstechniken wurden mit vielen Variationen in Details vorgeschlagen, abhängig von dem zu verkapselnden Material und der Polymerlöslichkeit, der Partikelgröße, der Dicke und der Wanddurchlässigkeit, der Art und der erforderlichen Freisetzungsrate, den physikalischen Eigenschaften und der wirtschaftlichen Machbarkeit Produktion. Viele dieser Methoden basieren ausschließlich auf physikalischen Phänomenen. Einige nutzen chemische Reaktionen wie Polymerisation oder Polykondensation. Andere kombinieren physikalische und chemische Phänomene. Heutzutage gibt es eine große und zunehmende Anzahl von Verkapselungsprozessen, neuen Patenten und Weiterentwicklungen. Daher kann eine systemische Nomenklatur für die Verkapselungsklassifikation erhalten werden.

Die Koazervationstechnik (Phasentrennung) basiert auf dem Desolvationsphänomen von Makromolekülen und führt zu einer Phasentrennung in anfänglich homogenen kolloidalen Lösungen. Alle Faktoren, die die Kolloidlösung modifizieren oder die Eigenschaften des für Makromoleküle verantwortlichen Lösungsmittels beeinträchtigen, induzieren eine Koazervation.Dies ist ein sehr häufiges Phänomen der Polymer-Polymer-Inkompatibilität, bei dem das Polymer, das zum Kapselwandmaterial geworden ist, dispergiert wird und zu dieser Dispersion ein anderes Polymer hinzugefügt wird, das die Phase induziert. Die beiden Polymere sind unverträglich und bilden zwei Phasen. Das wandbildende Material wird durch verschiedene Methoden zur Abscheidung als viskose Flüssigphase gebracht, wie z.B. durch Variation der Temperatur, pH-Wert, Elektrolytkonzentration, Zugabe eines Nichtlösungsmittels oder durch Zugabe eines zweiten Materials mit hoher Löslichkeit im Polymerkern oder Gegenladung. Daher erfolgt die Verringerung der Löslichkeit des Kolloids hauptsächlich durch Änderungen der Systembedingungen, die die Eigenschaften des Lösungsmittels beeinflussen.

In einem einfachen Koazervationsprozess bewirkt die Zugabe eines Nichtlösungsmittels zum System die Bildung einer polymerreichen Phase. Es basiert auf der Entwicklung chemischer Reaktionen oder dem Austausch von Ionen in der Grenzfläche einer wässrigen Phase / organischen Phase zur Aushärtung der Wände der Mikrokapsel. Beispielsweise können einige typische wässrige Polymerdispersionen und ihre Nichtlösungsmittel Gelatine und Ethanol oder Aceton sein; Agar und Aceton; Pektin und Dioxan oder 2-Propanol; Methylcellulose und Aceton; Polyvinylalkohol und 1-Propanol; oder Fibrinogen und 1-Propanol.

Komplexe Koazervation ist das Ergebnis der gegenseitigen Neutralisation von zwei oder mehr entgegengesetzt geladenen Kolloiden in einer wässrigen Lösung. Dieses Verfahren besteht darin, die zu verkapselnde aktive Komponente in einer wässrigen Lösung eines Polyelektrolyten zu dispergieren und das Mikrokoazervat durch Zugabe einer wässrigen Lösung eines zweiten entgegengesetzt geladenen Elektrolyten um das zu verkapselnde Material abzuscheiden. Die industrielle Bedeutung der Verkapselung durch die komplexe Koazervationstechnik ist größer, da bei dieser Technik keine chemischen Vernetzungsmittel verwendet werden.

Koazervation ist ein reversibler Prozess und im Allgemeinen ist die Bildung von Mikrokapseln ein Gleichgewichtsprozess. Wenn die Waage zerstört wird, wird auch die Phasentrennung zerstört.

Die Struktur der hergestellten Mikropartikel ist im Wesentlichen eine Matrix, in der der Wirkstoff in der Polymermatrix dispergiert ist und so Mikrokugeln bildet.

Die Fusions- und Emulgiermethode beinhaltet das Schmelzen des Polymers (Beschichtungsmaterial), gefolgt von der Auflösung des Wirkstoffkerns oder der Co-Fusion der beiden Komponenten. Herstellung einer Emulsion und die innere Schicht wird durch Erniedrigen der Temperatur des Systems verfestigt. Die Abtrennung der Mikropartikel erfolgt durch Filtration oder Zentrifugation. Der Wirkstoff muss thermoresistent sein, was für die meisten organischen Verbindungen unwahrscheinlich ist.

Die Polymerisation oder das Grenzflächencopolymerisationsverfahren basiert auf den Eigenschaften von Polymeren. Dies sind Makromoleküle, die oft filmbildend sind und Beschichtungen bilden können, die durch Gruppierungsreaktionen der monomeren Einheiten erhalten werden. So wurden Methoden entwickelt, die die In-situ-Bildung von Mikrokapselwänden unter Verwendung dieser Polymere fördern. Identische Monomere werden polymerisiert und verschiedene Monomere polykondensiert.

Die wichtigsten Methoden der Mikroverkapselung durch Grenzflächenpolymerisation beinhalten typischerweise eine chemische Reaktion zwischen einem Diacylchlorid und einem Amin oder einem Alkohol. Der resultierende Polymerfilm kann Polyester, Polyharnstoff, Polyurethan oder Polycarbonat sein. Im Allgemeinen werden reservoirartige Vorrichtungen gebildet, und die Partikelgröße hängt direkt vom Durchmesser der inneren Phase und der Steuerung der Reaktion (Initialisierung, Ausbreitung und Beendigung der Polymerkette) ab.

Darüber hinaus ist das Grenzflächenpolykondensationsverfahren durch eine chemische Reaktion zwischen zwei chemisch unterschiedlichen Monomeren gekennzeichnet, die in einer Grenzfläche zwischen organischer Phase und wässriger Phase stattfindet und zu einem Polymerfilm führt. Kurz gesagt, es wird eine Emulsion hergestellt, deren innere Phase den Wirkstoff und eines der Monomeren enthält. Die äußere Phase enthält ein Tensid und andere Monomere. Die Monomere wandern zur Grenzfläche, wo sie zu einem Polymer reagieren, das die innere Phase einkapselt. Der Initiator der Reaktion kann ein chemisches oder physikalisches Mittel sein. Alternativ kann das therapeutische Mittel durch Wechselwirkung mit einer Suspension vorgeformter Mikrokugeln zugegeben werden. Die erste Methode ermöglicht jedoch den Einbau in hoher Ausbeute, während die zweite eine unspezifische Adsorption mit geringem Einkommen ermöglicht.

Nach der Geliermethode wird das Kernarzneimittel in einer Natriumalginatdispersion dispergiert, die durch Zugabe von Calciumchlorid geliert wird. Die „Tröpfchen“ werden in eine Polykationslösung (z. B. Polylysin) überführt, die das Calciumion verdrängt und die Membran aushärtet. Das Gel in der Mikrokapsel kann durch Zugabe von Natriumcitrat verflüssigt werden, wodurch die verbleibenden Calciumionen verschoben werden. Das Verfahren wird insbesondere zur Mikroverkapselung von Insulin und Zellmaterial eingesetzt (Benita, 2006).

Das Zerstäubungs- und Trocknungsverfahren beinhaltet das Dispergieren des Arzneimittels in dem geschmolzenen Beschichtungsmaterial und das Zerstäuben der Mischung in einer Umgebung mit Bedingungen, um eine schnelle Erstarrung des Materials zu fördern. Dieser Vorgang wird durch schnelles Verdampfen des Lösungsmittels des Beschichtungsmaterials oder durch Einfrieren erreicht. Die schnelle Trocknung wird erreicht, indem die Mischung in einem Strom erhitzter Luft zerstäubt oder das gefrorene Material lyophilisiert wird.Die Sprühtrocknung ist ein weit verbreitetes Verfahren zum Trocknen von Feststoffen durch Zerstäubung (Spray) aus einer Dispersion des Arzneimittels und des wandbildenden Materials als feine Tröpfchen in einer Heißluftumgebung. Das Wasser verdampft dann und der getrocknete Feststoff wird erhalten. Mehrere Punkte im Prozess sind wichtig, einschließlich des Kerns (Menge des Wandmaterials, Viskosität und Temperatur).

Es kann eine wässrige Lösung, eine organische Lösung oder eine Mischung des zu beschichtenden Materials verwendet werden. Darüber hinaus kann das Design des Sprühtrockners wichtig sein (Struktur der Trockenkammer, Zufluss und Luftauslass, die Trocknungstemperatur und die Art des Kollektors). Es gibt zwei Arten von Verneblerdüsen: das Turbinenmodell (Vernebelung wird durch Druckluft in einer Rotationsscheibe oder Rotationszerstäubung erreicht) und das Zerstäubermodell (Beschlagen erfolgt durch Druckluft an einer festen Düse). Verschiedene Faktoren wie Austausch- und Wärmeverluste, Eigenkapital und die Geometrie des Verneblers machen es schwierig, Laborgeräte für den industriellen Maßstab umzubauen.

Der erste Schritt bei der Verkapselung mittels Sprühtrocknung besteht darin, das Kernmaterial in einer konzentrierten Lösung (40-60 Gew.-%) des partikelbildenden Materials zu dispergieren, um Tropfen mit Durchmessern zwischen 1 und 3 µm zu erhalten. Die Polymere erhöhen typischerweise die Viskosität bei höheren Konzentrationen. Wasser wird als Lösungsmittel für diese Technik verwendet. Die Toxizität und Entflammbarkeit schränkt die Verwendung herkömmlicher organischer Lösungsmittel zur Verkapselung durch Sprühtrocknung stark ein. Darüber hinaus erforschen mehrere Gruppen diese Technik mit organischen Medien, um Mikropartikel mit biologisch abbaubaren Polymeren herzustellen.

Diese Mikroverkapselungstechnik hat viele Vorteile: Sie ist eine etablierte Technik; sie ist vergleichsweise kostengünstig und befindet sich noch in voller Entwicklung; sie verwendet leicht verfügbare Geräte; Sie kann in großen Mengen hergestellt werden; viele der bei dieser Technik verwendeten Materialien sind für die Verwendung in Lebensmitteln zugelassen und in Wasser löslich, was die Auflösung der Mikropartikel begünstigt und das eingekapselte Material freisetzt.

Andererseits hat die Sprühtrocknungstechnik Probleme und Einschränkungen. Wenn Wasser als Lösungsmittel gewählt wird, beschränkt sich die Technik auf Materialien, die in Wasser lösliche oder dispergierbare Polymere sind. Die Kapselungsrate liegt typischerweise bei 20-30%, obwohl es Protokolle gibt, die eine Rate zwischen 50% und 60% angeben. Das nicht verkapselte Material ist ein weiteres Problem. Es hat sich gezeigt, dass der niedrige Siedepunkt einiger Polymere ein anhaltendes Problem für die Verkapselung darstellt, da sie sich in der Kammer verflüchtigen können. Somit sind die polymeren Materialien, die verwendet werden können, Polysaccharide (Stärke und Gummi Arabicum) oder Proteine (Gelatine, Albumin, Casein).

Die Trocknung erfolgt mit der zyklisierten Luft in der Beschichtungskammer. Es ist anwendbar für feste oder flüssige Kerne, die auf festen Trägern adsorbiert sind. Die Größe der erhaltenen Mikrokapseln liegt im Bereich von 35-5000 µm, wobei der obere Wert keine Größenbeschränkung in Bezug auf den technologischen Prozess, sondern in Bezug auf das Mikropartikelsystem aufweist.

Zur Mikroverkapselung mit Zentrifugalkraft werden verschiedene mechanische Mittel eingesetzt. Der Multi-Orifice-Spin nutzt die Zentrifugalkraft, um den Kern mittels eines Beschichtungsmembranmaterials freizugeben, wodurch der mechanische Effekt der Mikroverkapselung erzielt wird.Eine andere Technik ist die Zentrifugalextrusion, bei der das Kernmaterial und das wandbildende Material der Mikrokapsel (nicht mischbar) durch einen Spinndüsenvernebler gepumpt werden. Dies erzeugt eine kontinuierliche Säule der beiden Flüssigkeiten, die spontan in kugelförmige Tröpfchen zerfällt. Jedes Tröpfchen enthält einen kontinuierlichen zentralen Bereich, der durch eine Flüssigkeitsmembran gebunden ist. Die Art und Weise, wie diese Tröpfchen in Kapseln umgewandelt werden, wird durch die Art des wandbildenden Materials bestimmt. Wenn es beim Schmelzen eine niedrige Viskosität aufweist, die beim Abkühlen schnell kristallisiert (z.B., Wachs oder Wachspolymer) werden die Tröpfchen in feste Partikel umgewandelt, um die Düse zu verlassen. Die in diesem Fall am besten geeigneten Arzneimittel sind polar, da diese mit den meisten wandbildenden Materialien wie Wachsen nicht mischbar sind.

Alternativ können die aus der Düse austretenden Tröpfchen eine durch das hydrophile Polymer gebildete Wand aufweisen, die die Fähigkeit hat, schnell zu gelieren. In diesem Fall fallen die Tröpfchen in ein Gelierbad, wo sie geliert werden. Ein konkretes Beispiel für diese Art der Mikroverkapselung ist die Herstellung des Teilchens durch Gelieren einer wässrigen Lösung von Natriumalginat in einer wässrigen Lösung eines Calciumchloridbades. Die unpolaren Wirkstoffe sind geeignet, nach dieser Technik mikroverkapselt zu werden.

Rotationssuspension ist eine Technik der Mikroverkapselung, bei der das zu mikroverkapselnde Material in einer polymeren Lösung dispergiert wird. Diese Dispersion durchläuft eine rotierende Scheibe, die flach, konisch oder filetförmig sein kann. Die einzelnen Partikel werden durch die drehende Diskette unter Verwendung der Zentrifugalkraft ausgestoßen, und die Mikrokapseln werden durch das Abkühlen gebildet und verfestigt.BRACE® ist ein von Brandau (2002) vorgeschlagenes patentiertes Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln und Mikrokapseln. Die Technik basiert auf der Verwendung eines vibrierenden Verneblers, der eine gleichmäßige Partikelgröße erzeugt. Es ist möglich, Mikrokugeln und Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 30 bis 8000 µm zu erhalten. Zur Herstellung von Mikrokugeln kann der Wirkstoff in dem matrixbildenden Material dispergiert, gelöst oder emulgiert werden. Für Mikrokapseln kann das Kernmaterial eine wässrige Lösung, Emulsion, Dispersion oder geschmolzenes Material sein. Die einzige Einschränkung besteht darin, dass das zu verkapselnde Material keine chemische Reaktion mit dem wandbildenden Material hervorruft.

Eine Vielzahl von Materialien kann für diesen Prozess verwendet werden, sofern sie in flüssiger Form vorliegen und eine Viskosität von weniger als 10 Pas aufweisen. Die Hauptmaterialien sind Alginate, Gelatine, Agar, Wachse, Thermoplaste, Metalloxide, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyacrylat, Polystyrol und Methacrylat.

Die Pan-Beschichtung ist ein Verfahren, das in der Mikroverkapselung weit verbreitet ist, aber seine Anwendung ist auf feste Wirkstoffe beschränkt. Es wird als wesentlich angesehen, dass die Kernpartikel mindestens 600 µm betragen, damit die Beschichtung wirksam ist. Dieses Verfahren gehört zu den ältesten industriellen Verfahren zur Gewinnung von kleinen, beschichteten Partikeln oder Tabletten, hauptsächlich bei der Herstellung von Darreichungsformen mit verlängerter Wirkung. Die Arzneimittelpartikel werden in einer Pfanne oder einer anderen Vorrichtung getrommelt, während das Beschichtungsmaterial im Allgemeinen langsam mit der Bewegung der Pfanne aufgetragen wird. Daher wird die Temperatur erniedrigt, so dass das Beschichtungsmaterial die Partikel des Wirkstoffs (Kern) umschließt und dann durch Abkühlen verfestigt wird. Eine andere Vorgehensweise besteht darin, das Beschichtungsmaterial schrittweise auf Kernpartikel aufzubringen, die in einem Gefäß taumeln, anstatt von Beginn der Verkapselung an vollständig mit den Kernpartikeln vermischt zu werden. Das Lösungsmittel, das benutzt wird, um das Beschichtermaterial zu zerstreuen, muss durch Heißluftstrom leicht entfernt werden.

Die Verkapselung von Arzneimitteln ist unter Verwendung einer überkritischen Flüssigkeit möglich, einem Zustand, in dem die Substanz ein intermediäres Verhalten zwischen dem flüssigen und dem gasförmigen Zustand aufweist. Bei charakteristischen Temperatur- und Druckbedingungen zeigt das hochverdichtete Gas mehrere vorteilhafte Eigenschaften von Flüssigkeiten und Gasen.

Die am weitesten verbreiteten sind überkritisches CO2, Alkane (C2–C4) und Lachgas (N2O). Sie haben eine geringe kohlenwasserstoffähnliche Löslichkeit für die meisten gelösten Stoffe und sind mit üblichen Gasen wie Wasserstoff (H2) und Stickstoff mischbar.

Die Verwendung von überkritischen Fluiden in vielen industriellen Anwendungen hängt von ihrer Fähigkeit ab, die Dichte mit einer kleinen Änderung der Temperatur oder des Drucks zu modifizieren. Insbesondere überkritisches CO2 wird aufgrund seiner niedrigen kritischen Temperatur- (31 ° C) und Druckwerte (73,836 bar) häufig verwendet. Darüber hinaus ist es ungiftig, nicht brennbar, leicht verfügbar, hochrein und kostengünstig.

Überkritisches CO2 findet Anwendung bei der Verkapselung von Wirkstoffen. Zur Verkapselung von Kernsubstanzen werden unterschiedlichste Materialien verwendet, die sich entweder in überkritischem CO2 lösen (Paraffinwachs, Acrylate, Polyethylenglykol) oder nicht lösen (Proteine, Polysaccharide). Die am häufigsten verwendeten Methoden sind die schnelle Expansion überkritischer Lösungen (RESS), Gas-Antilösungsmittel (GAS) und Partikel aus gasgesättigten Lösungen (PGSS).

RESS ist ein Verfahren, bei dem die überkritische Flüssigkeit, die das therapeutische Mittel und das Verkapselungsmaterial enthält, unter hohem Druck vorgelegt und dann bei Atmosphärendruck durch eine kleine Düse freigesetzt wird. Wenn der Druck plötzlich abfällt, führt dies zu einer Desolvation und Ablagerung des Materials um das Arzneimittel (Kern), wodurch eine Beschichtungsschicht gebildet wird. Sowohl der Wirkstoff als auch das Beschichtungsmaterial müssen in überkritischen Fluiden sehr gut löslich sein. Im Allgemeinen sind sehr wenige Polymere mit niedrigen kohäsiven Energiedichten (z.B., Polydimethylsiloxane, Polymethacrylate und Polyethylenglykol) sind in überkritischen Flüssigkeiten wie CO2 löslich. Zur Erhöhung der Löslichkeit der Polymere können aber auch Co-Lösungsmittel eingesetzt werden. In einigen Fällen werden Nichtlösungsmittel verwendet (z. B. Ethanol), wodurch die Löslichkeit in überkritischen Flüssigkeiten erhöht wird, aber die polymeren Materialien lösen sich bei Atmosphärendruck nicht auf.GAS wird auch als Supercritical Fluid Anti-Solvent (SAS) -Prozess bezeichnet, bei dem das überkritische Fluid zu einer Lösung aus Beschichtungsmaterial und Wirkstoff gegeben und unter hohem Druck gehalten wird. Dies führt zu einer Volumenausdehnung der Lösung, die eine Supersättigung verursacht und den gelösten Stoff ausfällt. Der gelöste Stoff sollte sich nicht in der Mischung aus Lösungsmittel und überkritischer Flüssigkeit lösen, sondern muss in dem flüssigen Lösungsmittel löslich sein. Außerdem muss das flüssige Lösungsmittel mit dem überkritischen Fluid mischbar sein. Dieses Verfahren ist für die Verkapselung von wasserlöslichen Bestandteilen ungeeignet, da Wasser in überkritischen Fluiden wenig löslich ist. Es ist auch möglich, Submikronpartikel mit diesem Verfahren herzustellen.

Das PGSS-Verfahren basiert auf der Mischung des Wirkstoffs (Kern) und der Beschichtungsmaterialien in überkritischer Flüssigkeit bei hohem Druck. Während dieses Prozesses dringt überkritische Flüssigkeit in das Verkapselungsmaterial ein und verursacht eine Schwellung. Wenn die Mischung über die Glasübergangstemperatur erhitzt wird, verflüssigt sich das Polymer. Mit abnehmendem Druck lagert sich das Verkapselungsmaterial jedoch auf dem Wirkstoff ab. Es ist klar, dass sowohl das Arzneimittel als auch die Verkapselungsmaterialien in der überkritischen Flüssigkeit möglicherweise nicht löslich sind.

Eine weitere Strategie der überkritischen Fluidtechnologie ist die Verwendung vorgeformter Mikropartikel zum Einschließen von Wirkstoffen. Wenn der Druck verringert wird, schrumpfen die Mikropartikel und kehren in ihre ursprüngliche Form zurück und fangen die Inhaltsstoffe ein (Jain, 1997).