Zusammenfassung

Herzglykoside (zu denen eine Klasse von Arzneimitteln namens Cardenolide gehört) werden seit Jahrhunderten zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt. Digoxin, das aus Digitalis lanata gewonnen wird, ist die am häufigsten verschriebene Form von Herzglykosid, da es oral aktiv ist. In einer Reihe von Berichten wurde bereits die mögliche Rolle kardiotonischer Steroide als wertvolle Krebsmedikamente hervorgehoben, wie beispielsweise von Stenkvist für Brustkrebspatientinnen (Anti-Cancer Drugs 2001). Ein mit Oleandrin (Xenavex) angereicherter ethanolischer Extrakt aus Neriumoleander befindet sich derzeit in klinischen Phase-I / II-Studien. Wir entdeckten ein neues Cardenolid (2″-Oxovoruscharin) in einer afrikanischen Pflanze (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Die akute maximal tolerierte Dosis (MTD) bei Mäusen für 2″-Oxovorusharin ähnelt der akuten MTD, die bei anderen Herzglykosiden wie Ouabain, Digitoxin und Oleandrin beobachtet wurde, d. H. Sie liegt zwischen 5 und 10 mg / kg und führt daher zu schwachen therapeutischen Indizes in vivo. Mit Hilfe der medizinischen Chemie gelang es uns, diesen MTD-Index für 2 „-Oxovorusharin um mehr als das Zehnfache zu reduzieren, während seine außergewöhnliche Antitumoraktivität intakt blieb, wodurch der potenzielle therapeutische Index dieser neuen hemisynthetischen Verbindung, die wir UNBS1450 nannten, um das Zehnfache erhöht wurde (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Wir beschreiben hier die In-vivo-Daten, die mit dieser Verbindung in 11 humanen Xenotransplantatmodellen (5 subkutan und 6 orthotop) von 8 histologischen Typen erhalten wurden. Die UNBS1450-induzierte Antitumoraktivität wurde im Hinblick auf die Tumorwachstumshemmung im Fall von subkutanen Xenotransplantatmodellen und im Hinblick auf die Erhöhung der Überlebenszeiten von tumortragenden immundefizienten Mäusen im Fall von orthotopen Xenotransplantatmodellen analysiert. Die aktiven In-vivo-Dosen, die für die chronische Behandlung mit UNBS1450 verwendet wurden, lagen zwischen 5 und 10 mg, d. H. unter einem Zehntel des MTD-Wertes. UNBS1450 war aktiv i.p., i.v. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Der allgemeine Wirkungsmechanismus, der mit den UNBS1450-vermittelten Antitumoreffekten in Verbindung gebracht werden kann, bezieht sich auf die Desorganisation des Aktinzytoskeletts, die durch die Bindung von UNBS1450 an die Natriumpumpe an der Zellmembran auftritt, ein Prozess, der einen anhaltenden Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration erzeugt. UNBS1450 kann somit als Antimigrationsmittel (weil das Aktin-Zytoskelett für die Migration von Krebszellen essentiell ist) und als Zytostatikum (weil das Aktin-Zytoskelett während der Zytokinese essentiell ist) angesehen werden.