Carbapeneme sind potente β-Lactam-Antibiotika, die zur Behandlung schwerer Infektionen im Krankenhaus eingesetzt werden. Im Vergleich zu Penicillinen, Cephalosporinen oder β-Lactam / β-Lactamase-Inhibitoren weisen sie ein breites antimikrobielles Spektrum auf, das grampositive (z. B. Imipenem, Doripenem) und gramnegative Bakterien (z. B. Meropenem, Ertapenem) umfasst. Imipenem und Meropenem haben eine bessere Aktivität gegen P. Aeruginosa, während Imipenem und Doripenem eine bessere Aktivität als Meropenem gegen Acinetobacter baumannii aufweisen. Doripenem hat die niedrigste MHK gegen P. aeruginosa und A. baumannii im Vergleich zu Imipenem und Meropenem, und es ist am wenigsten anfällig für Hydrolyse durch Carbapenemasen.
Um auf PBPs zu wirken, müssen Carbapeneme durch äußere Membranproteine (Porine) in die Wand gramnegativer Bakterien eindringen. Sie binden an verschiedene PBPs und hemmen die Synthese der Zellwand, was schließlich zum Tod des Bakteriums führt .
Die Carbapenem-Resistenz bei gramnegativen Bakterien kann die Folge der Produktion einer β-Lactamase, der Expression von Effluxpumpen, des Porinverlusts und der Veränderungen der PBPs sein. Da β-Lactame, einschließlich Carbapenem-ähnlicher Verbindungen, natürliche Produkte mehrerer Umweltbakterien und -pilze sind, wird angenommen, dass andere Bakterien begonnen haben, ihre intrinsische β-Lactamase zu produzieren, um ihnen einen Überlebensvorteil zu verschaffen. So können mehrere Gene, die für verschiedene Carbapenemasen kodieren, in Umweltbakterien wie Bacillus anthracis, Serratia fonticola, Pseudomonas cepacia oder Acinetobacter spp. als Teil ihres Chromosoms . Ein weiterer Schritt in dieser Entwicklung der Resistenz war die Flucht von Carbapenemase-kodierenden Genen zu mobilen genetischen Elementen (Plasmide, Transposons), die die Möglichkeit einer erfolgreichen horizontalen Ausbreitung von Resistenzgenen auch zwischen verschiedenen Gattungen bieten .
Seit dieser Entdeckung wurden Carbapenemasen zu einem globalen Problem. Nach der Ambler-Klassifikation (basierend auf strukturellen Ähnlichkeiten) gehören sie zu den Klassen A, B und D. Carbapenemasen der Klasse A enthalten Serin an ihrem aktiven Zentrum und können alle β-Lactame, einschließlich Aztreonam, hydrolysieren. In dieser Gruppe von Carbapenemasen sind die Enzyme Sme (Sme-1 bis Sme-3), IMI (IMI-1 bis IMI-3), NmcA und SFC-1 meist chromosomal codiert, während KPC (KPC-2 bis KPC-13) und GES (GES-1 bis GES-20) Plasmid-codiert sind. Dominante Carbapenemase aus dieser Gruppe ist KPC, 1996 in North Carolina, USA, identifiziert, verursacht jetzt viele regionale Ausbrüche, mit Endemizität im Nordosten der USA, Israel, China, Puerto Rico, Kolumbien und Griechenland, und wird immer häufiger in ganz Europa . Neben K. pneumoniae, vertreten durch einen vorherrschenden Klon (ST258), wurde es in anderen Enterobacteriaceae, sowie in P. aeruginosa und A. baumannii-calcoaceticus Komplexen gefunden. Es ist manchmal schwierig, erkannt zu werden, da MICs zu Carbapenems in vielen Fällen niedriger als die Haltepunkte sind . Carbapenemasen der Klasse B sind auch als Metallo-β-Lactamase (MBL) bekannt, da sie Metallionen in ihrem aktiven Zentrum enthalten. Neben den chromosomal in Umweltbakterien (Bacillus cereus-BCI, BCII, Aeromonas spp.-CphA und S. maltophilia-L1), erworbene MBL-kodierende Gene befinden sich häufig in Genkassetten innerhalb von Integron und sind Teil eines Plasmids oder Chromosoms. Zuerst beschrieben erworbene MBLs waren in Japan im Jahr 1991, so genannte IMP-Enzyme (es gibt jetzt mehr als 30 Derivate), und sind immer noch dominante MBLs in asiatischen Kontinent verursacht vor allem sporadische Ausbrüche . VIM-Enzyme (es gibt mittlerweile mehr als 30 Derivate) wurden zuerst in P. aeruginosa beschrieben, tauchten aber später auch in Enterobacteriaceae auf und breiteten sich schnell über ganz Europa aus, was zu Ausbrüchen in vielen Mittelmeerländern (wie Griechenland, Italien und der Türkei) führte. VIM-Metallo-β-Lactamase ist heute die weltweit am weitesten verbreitete Carbapenemase und wird, obwohl sie weitgehend mit P. aeruginosa verbunden ist, häufiger von Enterobacteriaceae aus Mittelmeerländern, insbesondere Griechenland und der Türkei, mit der Beschreibung vieler panresistenter Stämme berichtet . Ein weiteres besorgniserregendes Metalloenzym entstand 2008 aus Indien, nämlich Neu-Delhi MBL (NDM-1; bisher sind mehr als zehn Varianten beschrieben) und verbreitete sich in den folgenden Jahren schnell über den indischen Subkontinent. NDM-Enzyme sind meist nicht nur mit nichtklonal verwandten Isolaten von K. pneumoniae und E. coli assoziiert, sondern auch in P. aeruginosa und A. baumannii beschrieben. Neben nachgewiesenen Tatsachen, dass diese Enzyme in Isolaten existieren, die sich in der Umwelt ausbreiten und in der allgemeinen Bevölkerung von der Darmflora getragen werden, potenziert das Ausmaß des Problems das riesige Populationsreservoir vom indischen Subkontinent und Mittelasien, das sich auf der ganzen Welt bewegt und die Resistenzgene weiter verbreitet . Eine weitere neue Quelle dieser Enzyme könnte die Balkanregion sein . Oxacillinasen aus der molekularen Klasse D, die Carbapenemaseaktivität zeigen, werden häufig in Acinetobacter spp. Sie sind in die am weitesten verbreitete OXA-23-Gruppe unterteilt, die auch in Umweltisolaten von Acinetobacter spp. die mögliche natürliche und nicht nosokomiale Quelle dieser Gene ist die OXA-24-Gruppe, die nicht so weit verbreitet ist wie OXA-23, die hauptsächlich in Europa und den USA beschrieben wird, und die OXA-58-Gruppe, die bei mehreren Ausbrüchen auf der ganzen Welt beschrieben wird . Das Problem wurde globaler mit der Entdeckung von OXA-48 in Enterobacteriaceae, insbesondere in K. pneumoniae und in geringerem Maße in E. coli, Verbreitung auf der ganzen Welt, aber speziell in Ländern in der Nähe des Mittelmeers .Carbapenemase produzierende gramnegative Bakterien können ein breites Spektrum von Infektionen verursachen, darunter Bakteriämie, nosokomiale Pneumonie, Wundinfektionen, Endokarditis und Harnwegsinfektionen. Diese Infektionen sind oft mit Behandlungsfehlern, langen Krankenhausaufenthalten und hohen Sterblichkeitsraten verbunden; Zum Beispiel lag die zurechenbare Mortalität für Carbapenem-resistente P. aeruginosa-Infektionen zwischen 51,2% und 95% .
Idealerweise sollten Methoden zur Bestimmung der Carbapenemase eine kurze Durchlaufzeit haben, um eine rechtzeitige Umsetzung von Kontrollmaßnahmen sicherzustellen. Dies könnte durch Schwierigkeiten beim Nachweis von Carbapenemaseproduzenten in Frage gestellt werden, da MKS gegenüber Carbapenemen erhöht, aber in empfindlichem Bereich oder sogar niedrig sein könnten, wie in Enterobacteriaceae und A. baumannii .
Die relevante Methodik mit spezifischem Labortest ist jedoch noch nicht standardisiert. Der modifizierte Hodge-Test ist der einzige von CLSI empfohlene Test zum phänotypischen Nachweis von Carbapenemase-Produzenten, es fehlt jedoch häufig an Sensitivität und Spezifität. Es gibt auch mehrere Inhibitor-basierte Tests mit verschiedenen Inhibitoren (EDTA und Phenanthrolin als Inhibitoren von MBLs, Phenylboronsäure als Inhibitor von KPC) in Kombination mit Carbapenem (z. B. Meropenem) oder Cephalosporin (z. B. Ceftazidim) in verschiedenen Formaten -Disk Diffusion oder Bouillon Verdünnung oder -Test .
Es gibt keinen spezifischen Inhibitor, der zum Nachweis von Carbapenemasen der Klasse D verwendet werden könnte, aber es gibt Berichte über die Verwendung von Temocillin allein (oder in Kombination mit Avibactam) für diesen Zweck .
Der Carba NP-Test ist ein einfacher biochemischer Test, der auf der Hydrolyse von Imipenem basiert und durch eine Änderung der Farbe des Indikators aufgrund einer Abnahme des pH-Werts nachweisbar ist. Er ist in den meisten mikrobiologischen Labors anwendbar, obwohl der Referenzstandard für den Nachweis der Carbapenemaseproduktion die spektrophotometrische Messung der Carbapenemhydrolyse in Gegenwart oder Abwesenheit eines Inhibitors ist, aber er ist immer noch Referenzlaboratorien vorbehalten . Kürzlich ermöglichte die Verwendung der Massenspektrometrie (MALDI-TOFF) basierend auf der Analyse des Abbaus von Carbapenemmolekülen den schnellen Nachweis von KPC-Carbapenemase (in 45 Minuten) oder MBL (in 150 Minuten) . Schließlich könnten Simplex- oder Multiplex-PCR-, Echtzeit-PCR- oder Hybridisierungstests den Nachweis von Carbapenemase-Genen im klinischen Labor unter Umgehung der Sensitivitäts- und Spezifitätsprobleme bei phänotypischen Tests erheblich verbessern. Molekulare Methoden erfordern jedoch teure Geräte und geschultes Laborpersonal.
Es gibt immer noch Debatten über die Optimierung eines möglichen Behandlungsansatzes bei Infektionen, die durch einen Carbapenemase produzierenden Stamm verursacht werden. Es wird dringend empfohlen, dass die Kombinationstherapie, einschließlich Colistin, Tigecyclin, Aminoglykoside, Aztreonam und Carbapeneme in verschiedenen Kombinationsschemata, der Monotherapie immer noch überlegen ist und dass Carbapenem-haltige Therapien anderen überlegen waren, wenn eine geeignete Dosis angewendet wird .Die Kontrolle der Übertragung resistenter Mikroorganismen im Gesundheitswesen, einschließlich Carbapenem-resistenter Enterobacteriaceae (CRE), umfasst mehrere Schritte. Es ist wichtig, diese Bakterien als epidemiologisch signifikant zu erkennen, die Prävalenz in bestimmten Regionen zu kennen, infizierte und kolonisierte Patienten identifizieren zu können und Maßnahmen zu ergreifen, um die Übertragung von CRE zu stoppen .
Es gibt ein Bündel von Maßnahmen, die in der Regel umgesetzt werden. Dazu gehören die richtige Händehygiene, Kontaktisolierung, Aufklärung, strikte Verwendung von Geräten, Kohortierung von Patienten und Personal, Laborbenachrichtigung, antimikrobielle Verantwortung und verschiedene Screening-Strategien. Die besten Ergebnisse werden nur erzielt, wenn alle Maßnahmen gleichzeitig umgesetzt werden . Das Screening von Risikopatienten ist entscheidend für die Kontrolle der CRE-Ausbreitung. Das Screening kann auf Kontakte oder auf Patienten beschränkt werden, die zuvor in CRE-positiven Einrichtungen hospitalisiert wurden. Proben, die normalerweise entnommen werden, sind Rektalabstriche, Stuhl oder Urin. Umweltproben sind nicht nützlich, außer zur Kontrolle der Desinfektion und Reinigung. Das mikrobiologische Labor muss über Richtlinien für den CRE-Nachweis und Verfahren zur schnellen Benachrichtigung über CRE-positive Ergebnisse verfügen. Richtlinien von CDC und HICPAC (Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee) schlagen vor, in Labordaten nach nicht erkannten CRE zu suchen. Wenn positive CRE gefunden werden, wird empfohlen, die Punktprävalenzstudie für bestimmte Abteilungen durchzuführen. Danach wird empfohlen, eine aktive Überwachung durchzuführen, bis negative Ergebnisse erzielt werden. Es ist notwendig, die Resistenz gegen Carbapeneme in akuten Gesundheitseinrichtungen und in Langzeitpflegeeinrichtungen zu überwachen .Angesichts der globalen Krise der Antibiotikaresistenz, die durch die rasche Verbreitung von Carbapenemase-produzierenden gramnegativen Bakterien verursacht wird, bleiben viele Fragen umstritten, insbesondere Nachweismethoden und Behandlungsmöglichkeiten. Eine aktive Überwachung, Händehygiene, Kontaktvorkehrungen und ein angemessener Einsatz von Antibiotika sind jedoch Teil eines wirksamen Ansatzes zur Verringerung der Inzidenz von Besiedlungen und Infektionen, die durch diese lebensbedrohlichen Mikroorganismen verursacht werden.
Branko Bedenić
Wanda Plečko
Sandra Sardelić
Selma Uzunović
Carmen Godič Torkar
