ARTHRITIS VERURSACHT DURCH RETROVIREN
Eine faszinierende Hypothese ist, dass RA durch eine Infektion mit einem Retrovirus verursacht wird (Trabandt et al., 1992; Nakajima et al., 1993). Retroviren sind RNA-Viren, die sich durch eine Reihe von Ereignissen replizieren, die die reverse Transkription des viralen RNA-Genoms in DNA, die Integration des DNA-Provirus in das Wirtsgenom und die anschließende Produktion von viraler RNA, viralen Proteinen und Tochtervirionen unter Verwendung von Wirtszell-Maschinen umfassen. Aufgrund ihres biologischen Verhaltens werden die Retroviren in drei Familien unterteilt: die Lentiviren, die Oncornaviren und die Spumaviren. Die Oncornaviren bewirken in vitro eine Zelltransformation und produzieren in vivo Leukämie-Lymphome und solide Tumore. Die nicht-onkogenen Lentiviren verursachen Zellfusion und Lyse in Kultur und produzieren langsame, chronische Infektionen in ihren Wirten. Chronische entzündliche Arthritis von Menschen und Haustieren wurde auf exogen erworbene Lentiviren und Oncornoviren zurückgeführt.
Eine der protean Manifestationen der Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), einem Lentivirus, ist eine symmetrische, nicht-eitrige, entzündliche Polyarthritis, die sich bei einer Untergruppe von Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) entwickelt. Die am häufigsten mit AIDS assoziierten arthritischen Syndrome sind das Reiter-Syndrom und die Psoriasis-Arthritis (Calabrese, 1993). Eine Gruppe von vage definierten und heterogenen arthritischen Syndromen tritt seltener auf (Rynes, 1991). Die Pathogenese dieser Zustände ist nicht gut verstanden. Sowohl HIV-DNA als auch antigenes HIV-Kernprotein werden im Synovialgewebe von AIDS-Patienten mit Arthritis nachgewiesen. Dieses Material kann von Makrophagen, einem Hauptreservoir für HIV, zum Gelenk transportiert werden (Meltzer und Gendelman, 1992). Die Möglichkeit, dass sich ReA sekundär zu einer Immundysfunktion an Schleimhautoberflächen entwickeln könnte, wird in Betracht gezogen, aber nicht bewiesen (Espinoza et al., 1992). Im Vergleich zu rheumatischen Erkrankungen ist es bemerkenswert, dass sich bei HIV-infizierten Personen chronische Arthritis in Abwesenheit eines normalen Komplements von CD4 + T-Zellen entwickelt. Auch RA-Patienten, die AIDS entwickeln, erleben oft eine Remission ihrer Arthritis (Furie, 1991), in Übereinstimmung mit anderen Beweisen, dass CD4 + -Lymphozyten wichtige Wirtselemente bei der chronischen Arthritis der RA sind. Weitere Übersichten zu AIDS und RA finden Sie in den Kapiteln 2 und 4 dieses Bandes.Eine chronische Arthritis von Ziegen und Schafen wird durch eine Infektion mit den eng verwandten Lentiviren, dem Caprine Arthritis and Encephalitis Virus (CAEV) bzw. dem Visna maedi Virus (VMV) verursacht. Lentivirus-Infektionen zeichnen sich durch längere Latenzzeiten aus, daher der ursprüngliche Begriff ‚langsam wachsende Viren‘. Der unproduktive Zell-zu-Zell-Transfer von infektiösen Virionen ist charakteristisch und ermöglicht es dem Virus, trotz starker zellulärer und humoraler Immunantworten für lange Zeiträume im Wirt zu persistieren. Antigene Varianten von CAEV treten häufig während der Infektion auf, dies scheint jedoch kein primärer Überlebensmechanismus zu sein (Cheevers et al., 1991). CAEV infiziert Zellen der Monozyten-Makrophagen-Linie und es gibt Hinweise darauf, dass CAEV-Arthritis durch die sporadische Expression von CAEV-Antigenen auf infizierten Synovialmakrophagen verursacht wird (Narayan et al., 1992). Wie bei der Lyme-Borreliose ist diese Interpretation jedoch schwer mit der Tatsache in Einklang zu bringen, dass der Schweregrad der Arthritis häufig zu einem Zeitpunkt zunimmt, an dem nur sehr wenige Viruspartikel im Gelenk identifiziert werden können. CAEV infiziert Synovialzellen (Hullinger et al., 1993), wenn auch nicht ausschließlich (Zink et al., 1990) und verursacht multiple Anomalien des Wirtsimmunsystems. Vor allem sind CAEV-infizierte Makrophagen hyperaktiv, ein Merkmal, das in vitro als erhöhte Rate der proliferativen T-Zell-Reaktion auf Antigene nachgewiesen wird, die von CAEV-infizierten gegenüber nicht infizierten Makrophagen präsentiert werden (Banks et al., 1989). Die Mechanismen, durch die CAEV die Immunantwort des Wirts verstärkt, sind nicht verstanden. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass CAEV die Oberflächenexpression von MHC-Klasse-II-Molekülen auf infizierten Zellen erhöht. Auch die Synthese von proinflammatorischen Zytokinen oder Virokinen durch CAEV-infizierte Makrophagen ist möglich (Michaels et al., 1991). Das Visna-Retrovirus wurde weniger intensiv untersucht. Rheumafaktor plus Autoantikörper gegen ssDNA und Cardiolipin wurden bei Schafen nachgewiesen, die experimentell mit Visna-Virus infiziert waren (Harkiss et al., 1993).HTLV-I, ein Typ-C-Onkovirus, ist der Erreger des adulten humanen T-Zell-Leukämie-Lymphoms, einer bösartigen Proliferation reifer T-Zellen, und ist mit bestimmten progressiven neurologischen Störungen assoziiert (Hollsberg und Halfer, 1993). HTLV-I enthält ein Gen namens tax, das in den meisten Retroviren nicht vorkommt. Das Tax-Protein transaktiviert die Transkription von viraler RNA und Wirtszell-Onkogenen, wodurch die Virusreplikation intensiviert und die Zelltransformation gefördert wird. Das Tax-Genprodukt reguliert auch die Wirtszell-Synthese von IL-2, IL-2-Rezeptoren und mindestens zwei Makrophagen-aktivierenden Zytokinen. Beim Menschen entwickelt sich eine HTLV-I-assoziierte Arthropathie (Sato et al., 1991) und ist durch das Vorhandensein atypischer CD4 + – oder CD8 + -T-Lymphozyten in einer invasiven, hyperplastischen Synovia gekennzeichnet, die eine erhöhte Expression von HLA-DR-Antigenen aufweist (Nishioka et al., 1993). Diese Synovialzellaktivitäten könnten auf Zytokine zurückzuführen sein, die durch Infiltrieren von HTLV-I-transformierten T-Zellen produziert werden. Die Analyse von frischem Biopsiematerial zeigte jedoch, dass provirale DNA und HTLV-I gag- und env-Genprodukte auch in den nicht-lymphoiden Mesenchymzellen vorhanden sind. HTLV-I-provirale DNA wurde auch in klonierten Synovialzellen von Patienten mit HTLV-I-assoziierter Arthritis identifiziert (Kitajima et al., 1991). Somit kann HTLV-I Synovialzellen direkt infizieren, was zu einer malignen Zellaktivierung und -proliferation führt, die zu chronisch fortschreitender Arthritis führt (Nakajima et al., 1993).
Moleküle, die antigenisch mit bestimmten HTLV-Antigenen verwandt sind, wurden Berichten zufolge in rheumatoidem Synovialbiopsiematerial identifiziert (Ziegler et al., 1989). Darüber hinaus weisen rheumatoide Synovialzellen viele funktionelle und metabolische Eigenschaften auf, die an eine retroviral induzierte Transformation erinnern. Daher wurde vorgeschlagen, dass ein noch unbekanntes HTLV-verwandtes Retrovirus ätiologisch mit RA verwandt sein könnte (Trabandt et al., 1992).
Mäuse, die für das HTLV-I1-Gen transgen sind, wurden entwickelt, um diese Störung zu untersuchen (Iwakura et al., 1991). Tax-transgene Mäuse entwickeln nach 2-3 Monaten eine spontane entzündliche Arthritis der Füße. Die betroffenen Gelenke zeigen eine invasive, granulomatöse Läsion in Verbindung mit mononukleärer Zellinfiltration, Pannus und Erosion von Knochen und Knorpel. Das Transgen wurde am stärksten in Gelenken, Speicheldrüsen und dem zentralen Nervensystem exprimiert, Geweben, die häufig mit Retrovirus-induzierten Erkrankungen assoziiert sind. Die Entwicklung dieser Mäuse zeigt deutlich das arthritogene Potenzial von entsprechend integrierten, retorviralen Genen.
