Sind Sie zuversichtlich, dass die Diagnose gestellt wurde?

Das Buschke-Ollendorff-Syndrom (BOS) beschreibt eine autosomal dominante Erkrankung, die Bindegewebsnävi und Osteopoikilose umfasst. Die Hautbefunde von BOS sind hauptsächlich hautfarbene bis gelbe Papeln, die zu Plaques verschmelzen können. Da diese Hautbefunde nicht nur für das Syndrom gelten, sind sowohl Osteopoikilose als auch eine positive Familienanamnese für eine sichere Diagnose erforderlich.

Charakteristische Befunde bei körperlicher Untersuchung

Die Erstdiagnose kann als Zufallsbefund oder bei einem Patienten mit multiplen Papeln oder Plaques gestellt werden, die auf BOS hindeuten. Bei der körperlichen Untersuchung sind die Befunde unterschiedlich und spiegeln wahrscheinlich die genetische Vielfalt wider. Hautfarbene bis gelbliche Papeln können symmetrisch und weit verbreitet sein und Plaques mit einem Durchmesser von mehreren Zentimetern bilden. oder spärlich und asymmetrisch mit einer Vorliebe für Arme und Gesäß. Eine segmentale Variante wurde berichtet. Oft als minimal erhöht beschrieben, wurde der Ausbruch mit faltigem „Schweinsleder“ verglichen (Abbildung 1).

Abbildung 1.

Andere Variationen umfassen gestreifte und tiefe Knotenläsionen, typischerweise in Biegungen. Die Mehrzahl der Fälle im Erwachsenenalter; hautläsionen von BOS wurden jedoch im ersten Lebensjahr berichtet.

Die Knochenbefall von BOS wird Osteopoikilose genannt. Osteopoikilose ist eine hyperostotische Knochenstörung, die durch ektopische Verkalkungsherde gekennzeichnet ist, die auf Röntgenbildern als runde oder ovale Brenndichten mit einem Durchmesser von 1 bis 10 mm auftreten (Abbildung 2). Diese Läsionen befinden sich am häufigsten in den langen Knochen, Händen, Füßen und im Becken. Allgemein, Es gibt eine Vorliebe für die Epiphysen und Metaphysen des Knochens; jedoch, Die Rippen, Schädel, und Wirbelsäule sind fast nie beteiligt. Diese Läsionen gelten als nicht pathologisch und asymptomatisch, ohne erhöhte Neigung zur Fraktur. Während Osteopoikilose in der Regel ein zufälliger Befund ist, haben Berichte gezeigt, dass der Zustand in der Kindheit beginnen kann, mit charakteristischen Läsionen, die ihre endgültige Form während der Pubertät erreichen.

Abbildung 2.

Die Assoziation von Haut- und Knochenbefunden wurde von Abraham Buschke und Helene Ollendorff Curth in ihrem ursprünglichen Bericht von 1928 als Dermatofibrosis lenticularis disseminata bezeichnet. Der posthume Namensgeber wurde erst 1979 von Schimpf et al. In der Literatur gibt es erhebliche terminologische Diskrepanzen für BOS. Dermatofibrosis lenticularis disseminata wird am häufigsten aufgerufen, um die kollagene Form von Hautläsionen im Syndrom zu beschreiben, während juveniles Elastom für Läsionen verwendet wird, bei denen elastisches Gewebe vorherrscht. Einige Berichte schlagen vor, dass die Hautläsionen von BOS ausschließlich Bindegewebsnävi vom elastischen Typ sind.

Zu diesem Zeitpunkt ist es allgemein anerkannt, dass der Begriff BOS sowohl kollagene als auch elastische Faser-vorherrschende Nävi umfasst, mit dem Vorbehalt, dass eine Mehrheit der Fälle vom elastischen Fasertyp zu sein scheint.

Erwartete Ergebnisse diagnostischer Studien

Übereinstimmend gibt es ein Spektrum von Befunden zur histologischen Analyse von Hautläsionen bei BOS (Abbildung 3). Dies schließt schlecht abgegrenzte Bereiche erhöhter dermaler Kollagenbündel ein, die willkürlich angeordnet sind, ohne dass die Fibroblasten im kollagenen Typ offensichtlich zunehmen. Der elastische Fasertyp zeigt eine deutliche Zunahme der Menge an elastischen Fasern, die als breite Grenzflächenbänder ohne offensichtliche Anzeichen einer Degeneration vorliegen können. Viele Läsionen haben Eigenschaften von beiden.

Abbildung 3.

Bei der körperlichen Untersuchung sind die oben genannten gelben bis fleischfarbenen Papeln und / oder Plaques nicht mit Juckreiz oder anderen Beschwerden verbunden. Eine sorgfältige Familienanamnese ist wichtig, um BOS zu erkennen, und es ist wichtig zu beachten, dass Familienmitglieder unterschiedliche Manifestationen der Krankheit haben können. Männer sind eher von den Knochenanomalien der Osteopoikilose betroffen. Röntgenaufnahmen der oberen und unteren Extremität und des Beckens sollten zur Beurteilung der Osteopoikilose erhalten werden.

Biopsie der Haut sollte mit Verhoeff-van Gieson oder Orcein für elastisches Gewebe gefärbt werden. Es ist wichtig, eine Probe der umgebenden normalen Haut zum Vergleich mit Gewebe von vermuteten Bindegewebsnävi zu erhalten, da Abnormalitäten von Kollagen und Elastin sonst möglicherweise nicht ohne weiteres erkennbar sind. Eine dünne elliptische Exzision mit normaler Haut an einem Ende und der betroffenen Haut am anderen Ende kann in Längsrichtung geschnitten werden.

Diagnosebestätigung

Die Differentialdiagnose von BOS umfasst viele andere Syndrome und Zustände, bei denen Hautläsionen mit erhöhtem Kollagen oder Elastin auftreten. Die frühzeitige Erkennung von BOS kann dem Kliniker und dem Patienten helfen, eine unnötige, kostspielige und möglicherweise schmerzhafte Aufarbeitung für andere besorgniserregendere Zustände zu vermeiden. Da BOS ein so vielfältiges klinisches Erscheinungsbild aufweist, ist die Kombination eines starken Verdachtsindex mit einer umfassenden Familienanamnese von entscheidender Bedeutung. Zu diesem Zweck können alternative Darstellungen eine forme fruste (ein abgeschwächter, abortiver Phänotyp) von BOS mit juvenilem Elastom und papulöser Elastorrhexis darstellen, die Paradebeispiele darstellen.

Viele andere Genodermatosen, die ähnlich variable Präsentationen haben, sind in der Differentialdiagnose von BOS enthalten.

Andere Bindegewebsnävi wie Naevus anelasticus oder papulöse Elastorrhexis sind im Differential wichtig. Aufgrund ihrer Ähnlichkeit wurden einige dieser Bedingungen sogar als alternative Formen von BOS vorgeschlagen, wie bereits erwähnt. Naevus anelasticus erscheint als kleine, gelbliche bis rosa perifollikuläre Papeln am Rumpf, was zu einem „faltigen“ Aussehen führt, während es histologisch das fokale Fehlen elastischer Fasern darstellt.

Die papuläre Elastorrhexis präsentiert sich als nicht follikuläre, symmetrische Papeln am Rumpf und manchmal an den Gliedmaßen, die histologisch eine Abnahme und Fragmentierung der elastischen Fasern zeigen. Wichtig ist, dass diese Papeln kein Potenzial haben, zu Plaques zu verschmelzen. Wenn diese Nävi an komplexen Syndromen wie Pseudoxanthoma elasticum (PXE) und familiärem Hautkollagenom beteiligt sind, liegt keine Knochenbefall vor. Bei PXE kommt es zu einer Hautlaxheit des Halses, der Achselhöhle oder der Leiste in Verbindung mit Angioidstreifen (nb, von der Papille ausgehende Bänder) oder damit verbundenen kardiovaskulären Symptomen (Claudicatio intermittens, Blutgefäßverkalkung).

In ähnlicher Weise kann das familiäre kutane Kollagenom kardiale Befunde ohne Knochenbefund aufweisen. Familiäres kutanes Kollagenom ist auch mit hormonellen Anomalien verbunden. Viele Patienten erleben eine Verschlechterung der Symptome während der Schwangerschaft. Kollagenome wurden auch neben Angiofibromen bei multipler endokriner Neoplasie (MEN) Typ 1 beschrieben.

Da das bei tuberöser Sklerose (TS) häufig vorkommende Shagreen-Pflaster eine Art Bindegewebsnävus darstellt, ist eine wichtige Unterscheidung zu treffen. Obwohl TS eine autosomal dominante Erkrankung ist, wurden mehr als 50% der Fälle von TS neuartigen Mutationen zugeschrieben, so dass es möglicherweise keine Familienanamnese gibt, um die Diagnose zu bestätigen. Das Auftreten eines Shagreen-Pflasters sollte eine gründliche Suche nach charakteristischen Läsionen von TS veranlassen – Angiofibrome, am häufigsten in den Nasolabialfalten, auf den Wangen und am Kinn; periunguale Fibrome (Koenen-Tumor); ash-Blatt, hypopigmentierte Makula; und Zahn Lochfraß. Man kann auch erwarten, neurologische Anzeichen zu finden, mit Epilepsie, die aus Knollen im Kortex und Subkortex resultiert.Schließlich wurden Neoplasmen von fast jedem Organ mit TS beschrieben, am häufigsten in Herz, Niere, Lunge, Knochen und Magen-Darm-System (GI). In zweideutigen Fällen sind Gentests für TSC verfügbar, wobei bis zu 80% der Fälle eine identifizierbare Mutation aufweisen.

Elastosis perforans serpingosa stellt auch einen Defekt im elastischen Gewebe dar, der sowohl in idiopathischen als auch in arzneimittelinduzierten Formen (sekundär zu d-Penicillamin) und bei systemischen Zuständen wie Down-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom und Marfan-Syndrom auftritt. Die Pathophysiologie der Erkrankung unterscheidet sich erheblich von BOS, wobei granulomatöse Entzündungen zur Zerstörung des Bindegewebes und zur Invasion phagozytischer Histiozyten führen, was letztendlich zu Fibrose führt. Klinisch führt dies zu bogenförmigen, hyperkeratotischen Papeln und Plaques, und eine sorgfältige Anamnese kann auch auf diese Diagnose hindeuten.

Wer ist gefährdet, an dieser Krankheit zu erkranken?

BOS bleibt ein seltenes Syndrom mit etwa 100 bekannten Fällen in der Literatur und einer geschätzten Inzidenz von 1:20.000. Da es sich um eine autosomal dominante Erkrankung handelt, kann man ähnliche Befunde bei Familienmitgliedern erwarten, aber aufgrund unvollständiger Penetranz und / oder unterschiedlicher Zygotie können die phänotypischen Veränderungen erheblich variieren. Daher kann eine Anamnese, die auf Knochen- oder Hautveränderungen bei einer Person mit charakteristischen Papeln oder Plaques hindeutet, den Kliniker zu einer Diagnose von BOS führen. Während viele der Befunde, sowohl in der Haut als auch in den Knochen, bei Erwachsenen berichtet wurden, können und wurden Kinder oft gezeigt, um beide Arten von Läsionen von einem frühen Alter zu manifestieren.

Was ist die Ursache der Krankheit?

Es wurde berichtet, dass BOS mit einer Funktionsverlustmutation in LEMD3 (auch bekannt als MAN1) assoziiert ist, die für ein inneres Kernmembranprotein kodiert und sich auf Chromosom 12 befindet. Mutationen in dieser Region wurden mit Störungen der Wege des knochenmorphogenen Proteins (BMP) und des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF β) in Verbindung gebracht; nämlich der Verlust des Antagonismus in diesen Wegen — was mit den klinischen Befunden übereinstimmt. In-vitro-Studien mit kultivierten Fibroblasten von Personen, die an BOS leiden, zeigen eine deutlich erhöhte Elastinproduktion, die mit einem Anstieg der Elastin-mRNA korreliert.Die Analyse von Fibroblasten aus nicht betroffenen, nicht-läsionalen Hautstellen zeigt unterschiedliche Ergebnisse, entweder ohne Anstieg der Elastinproduktion oder mit ähnlich hoher Elastinproduktion im Vergleich zu Fibroblasten aus den Hautläsionen. Dies kann Mosaizismus bei betroffenen Personen widerspiegeln, wie unten diskutiert.

Ein vorgeschlagener Mechanismus für die unterschiedlichen Manifestationen von Hautläsionen bei BOS ist der Verlust der Heterogenität. Die mildere Form des Syndroms (in diesem Fall symmetrische Papeln) tritt als nichtmosaische Genodermatose auf. Ein Verlust der Heterozygotie für dasselbe Allel würde dann zu einer schwereren Manifestation führen (größere Plaques in BOS), wenn auch in einer geografisch lokalisierten Region. Beide Typen können in BOS koexistieren, mit Bereichen milderer Beteiligung sowie schwerwiegenderen Veränderungen (dh symmetrischen Papeln und großen Plaques).Ein interessanter Befund aus genetischen Analysen von BOS hat gezeigt, dass die Melorheostose, eine Abnormalität der knöchernen Extremitäten, die durch mesenchymale Dysplasie mit Erweiterung des knöchernen Kortex, der zu Schmerzen und körperlichen Deformitäten führt, gekennzeichnet ist, auch in der LEMD3-Region lokalisiert ist. Dies erklärt, warum viele Personen mit Osteopoikilose auch Familienmitglieder mit Melorheostose haben.

Es wurde jedoch gezeigt, dass sporadische Melorheostose ohne Beteiligung von LEMD3 auftritt. In Kombination mit einem kürzlich veröffentlichten Bericht, dass BOS in einer Familie ohne Veränderungen in der LEMD3-Region existiert, deutet dies auf eine weitere Heterogenität der molekularen Mechanismen von BOS hin. Zusätzliche Nvestigation ist erforderlich, um die Phänotyp-Genotyp-Korrelation in BOS klarer zu etablieren.

Aus pathophysiologischer Sicht stellen die Knochenläsionen bei der Osteopoikilose histologisch verdickte Trabekel des Lamellenknochens dar. Die Hautläsionen können überwiegend kollagenartig sein oder aus elastischen Fasern bestehen. In letzterem hat sich gezeigt, dass elastischen Fasern eine mikrofibrilläre Komponente fehlt, so dass nur das elektroluzente Elastin vorhanden ist.

Systemische Implikationen und Komplikationen

Da die Diagnose von BOS Skelettknochenbefunde im Einklang mit Osteopoikilose erfordert, sollte dies die erste Überlegung sein. Es wird erneut betont, dass Osteopoikilose eine gutartige Erkrankung ohne Symptome oder Neigung zu pathologischen Frakturen ist, wie sie bei anderen Knochenanomalien auftritt. Es ist erwähnenswert, dass ausgewählte Patienten in Familien mit BOS auch Melorheostose haben können, die mit Knochenschmerzen, Deformitäten und eingeschränktem Bewegungsumfang einhergeht. Leider ist die Melorheostose oft progressiv, anfänglich mit Analgetika, Physiotherapie und Regionalanästhetika kontrolliert, aber hartnäckige Fälle können zu einer chirurgischen Amputation führen.

Behandlungsmöglichkeiten

Da BOS im Allgemeinen gutartig und asymptomatisch ist, ist keine Behandlung per se erforderlich. Chirurgische Exzision der Hautläsionen kann für cosmesis durchgeführt werden oder, selten, wenn Beteiligung begrenzt Mobilität. Letzteres wurde durch Läsionen an den Händen verursacht.

Optimaler Therapieansatz für diese Krankheit

Bei der Präsentation ist eine umfassende Überprüfung der Systeme und der Familienanamnese unerlässlich. Es sollten keine systemischen Beschwerden vorliegen, die auf einen separaten pathophysiologischen Prozess zurückzuführen sind. Die meisten Patienten mit BOS werden Familienmitglieder mit Hautläsionen und / oder Knochenläsionen melden. Es wurde postuliert, dass BOS aufgrund seiner gutartigen Natur und begrenzten Penetranz unterberichtet wird.

Röntgenaufnahmen der oberen und unteren Extremität sowie des Beckens sollten durchgeführt werden, um charakteristische hyperintensive Herde zu identifizieren, die Bereiche ektopischer Verkalkung darstellen. In den meisten Fällen sind keine weiteren bildgebenden Untersuchungen erforderlich, es sei denn, es bestehen Bedenken hinsichtlich anderer Erkrankungen wie der Paget-Krankheit des Knochens. Radionukleidscans können durchgeführt werden, um das Fehlen einer Aufnahme in BOS zu zeigen.

Die histologische Analyse von Gewebeproben legt häufig eine Diagnose von BOS nahe, insbesondere in Fällen mit einer negativen Familienanamnese.

Patientenmanagement

Die Langzeitpflege konzentriert sich auf die Beruhigung und die Nachuntersuchung von Haut- und Knochenbefunden. Es ist wertvoll, Hauterkrankungen zu identifizieren, die vom Patienten fälschlicherweise als Teil seines Syndroms zugeschrieben werden können.

Ungewöhnliche klinische Szenarien, die im Patientenmanagement zu berücksichtigen sind

Im Allgemeinen ist das Buschke-Ollendorff-Syndrom ein gutartiger Prozess ohne Auswirkung auf die Lebensdauer und ohne medizinische Auswirkungen. Da die Darstellung von BOS sehr heterogen ist, variieren sowohl die Merkmale als auch der Ort der Läsionen. Zum Beispiel beschreibt nur ein Fallbericht von BOS eine Person mit juckenden Hautläsionen auf der Kopfhaut.Während die Haut- und Knochenbefunde in der Regel die einzigen Manifestationen von BOS sind, gibt es zahlreiche Fallberichte, die mutmaßliche Assoziationen mit Histiozytomen, Otosklerose, Augenanomalien, pigmentierten Läsionen, Kleinwuchs, Mikrozephalie und Lernschwierigkeiten beschreiben. In ähnlicher Weise wurde Osteopoikilose auch in Verbindung mit einer Vielzahl von dermatologischen Erkrankungen beschrieben, einschließlich Mundhöhlenfibromen, Keloiden, systemischer Sklerose und palmoplantaren Keratodermen. Dies können zufällige Ereignisse oder Darstellungen unterschiedlicher Mutationen sein, aber in jedem Fall sollte der Kliniker auf die Möglichkeit koexistierender Zustände mit BOS aufmerksam gemacht werden.

Was ist der Beweis?

Buschke, A, Ollendorff, H. „Ein Fall von Dermatofibrosis lenticularis disseminata und osteopathia condensans disseminata“. In: Derm Wschr. Vol. 86. 1928. s. 257-62. (Der erste Fallbericht von Dr. Abraham Buschke und Dr. Helene Ollendorff Curth, in dem sie die Darstellung von Dermatofibrosis lenticularis disseminata und Osteopoikilose bei einer 41-jährigen Frau kommentierten.)

Morrison, JGL, Jones, EW, Macdonald, DM. „Juveniles Elastom und Osteopoikilose (das Buschke-Ollendorff-Syndrom)“. In: Br J Dermatol. Vol. 97. 1977. s. 417-22. (Diese große Studie, die 16 Patienten aus sieben verschiedenen Familien mit BOS umfasst, legt Muster der Beteiligung an BOS und charakteristische Merkmale des Syndroms fest.)

Giro, MG, Duvic, M, Schmied, LT, Kennedy, R, Rapini, R, Arnett, FC. „Buschke-Ollendorff-Syndrom im Zusammenhang mit erhöhter Elastinproduktion durch betroffene Hautfibroblasten in Kultur“. In: J Invest Dermatol. Vol. 99. 1992. s. 129-37. (In dieser Studie wurden Fibroblasten von Patienten mit BOS kultiviert und unterschiedliche Niveaus der Elastinproduktion wurden in läsionaler und nicht-läsionaler Haut bei zwei Individuen gefunden, was die genetische Heterogenität bei BOS unterstreicht.)

Ehrig, T., Cockerell, CJ. „Buschke-Ollendorff-Syndrom: fallbericht und Interpretation des klinischen Phänotyps als Typ-2-Segmentmanifestation einer autosomal dominanten Hauterkrankung“. In: J Am Acad Derm. Vol. 49. 2003. s. 1163-6. (Eine sehr interessante Diskussion über die Vererbung von BOS mit spezifischem Bezug auf segmentale Manifestationen eines autosomal dominanten Hautmerkmals und Mechanismen hinter den vielfältigen klinischen Darstellungen von BOS.)

Schreiber, A, Schreiber, A, Schreiber, P, Schreiber, P. „Loss-of-Function-Mutationen in LEMD3 führen zu Osteopoikilose, Buschke-Ollendorff-Syndrom und Melorheostose“. Nat Genet. Vol. 36. 2004. s. 1213-8. (Diese wichtige Studie etablierte eine mutierte Region, die postuliert wurde, um BOS zu verursachen. Mehrere Artikel haben seitdem ähnliche Mutationen in dieser Region gefunden, die BOS verursachen, wodurch diese Mutation und die Krankheit eng miteinander verbunden werden. Diese Publikation erläutert weiter mögliche Krankheitsmechanismen, die sich aus der Mutation ergeben; speziell im Hinblick auf TGF-β- und BMP-Signalwege.)

Whyte, MP, Mumm, S, Phelps, RG, Shanske, A, Totty, WG. „Buschke-Ollendorff-Syndrom: Fehlen einer LEMD3-Mutation in einer betroffenen Familie“. Arch Derm. Vol. 146. 2010. s. 63-68. (Während viele große Lehrbücher definitiv festgestellt haben, dass die genetische Grundlage für BOS bestimmt wurde, präsentiert dieser Artikel eine familiäre Darstellung von BOS, die keine Mutationen in der LEMD3-Region aufweist, was darauf hindeutet, dass möglicherweise weitere Klärung der spezifischen genetischen und molekularen Wege von BOS erforderlich ist.)