Einführung

Zell- oder Gewebeerneuerung und -regeneration sind die beiden Hauptentwicklungsanforderungen erwachsener Organismen. Beide Prozesse haben als Ausgangspunkt eine Population von Stammzellen, die sich normalerweise in einer spezifischen Umgebung befindet, die als „Nische“ bezeichnet wird und ihnen die erforderlichen Signale liefert, um die Stammeigenschaften zu erhalten oder sich zu den erforderlichen verschiedenen Zelltypen zu differenzieren (Abbildung 1). Die Proliferation und Differenzierung der Stammzellen muss mit dem Tod der zu ersetzenden Zellen koordiniert werden. Darüber hinaus sind Prozesse wie Zellmigration, Epigenetik und zelluläre Kommunikation für eine ordnungsgemäße Zellerneuerung erforderlich . Schnelle Erneuerunggewebe können durch eine höhere mitotische Aktivität erkannt werden. Umgekehrt enthalten Gewebe mit langsamer Erneuerung weniger Mitose und können nicht leicht von nicht erneuernden Bereichen erkannt werden, die auch eine Mitose aufweisen können. Die Schicksalsentscheidungen von Stammzellen während der proliferationdirekt beeinflussen Gewebeerneuerung und Homöostase. Daher ist es wichtig, die regulatorischen Mechanismen zu verstehen, die eine ausgewogene Zellteilung und -differenzierung aufrechterhalten. Extrazelluläre Signale (z. B. Gewebemikroumgebung, intrazelluläres ROS und Zytokine) sowie intrazelluläre Faktoren (z. B. epigenetische Maschinen, Transkriptionsfaktoren und DNA-Schadensreaktion) sind für die Regulation der Stammzellteilung verantwortlich.

Stammzellen zeigen drei mögliche Teilungsoptionen: asymmetrische Teilung, bei der eine Stammzelle und eine festgeschriebene Tochterzelle entstehen; symmetrische Bindung, die zwei festgeschriebene Tochterzellen hervorbringt; und symmetrische Teilung, die zwei Tochterzellen ergibt, die die Stammzelleigenschaften beibehalten Abbildung 2. Obwohl vorhergesagt werden konnte, dass die asymmetrische Teilung der einzige Mechanismus ist, der die Aufrechterhaltung einer stabilen Stammzellpopulation ermöglicht, zeigten die aktuellen Daten aus Lineagetracingexperimenten, dass in den meisten Geweben das Gleichgewicht zwischen der Stammzellproliferation und der Erzeugung differenzierter Nachkommen auf der Ebene der gesamten Stammzellpopulation erreicht wird.Der Verlust von Stammzellen durch Differenzierung oder Zellschädigung induziertsymmetrische Teilung, um diese Lücke zu füllen . Nach der Stammzellteilung durchlaufen die Zellen, die dem Differenzierungsprozess folgen, verschiedene Stadien, die durch eine Kombination von Transkriptionsfaktoren definiert werden, die die Aktivität des entsprechenden Genrepertoires steuern und deren Bindung und terminale Differenzierung ermöglichen. Für jede Zelllinie ist das Endprodukt der Entscheidungssequenz ein spezifischer differenzierter Zelltyp Abbildung 3a. Unter den meisten Umständen ist die zelluläre Identität – das Produkt der normalen Differenzierung – im Gewebe stabil, und ihre Aufrechterhaltung ist für eine normale Gewebefunktion von entscheidender Bedeutung. Eine solche Stabilität wird durch epigenetische Regulation – z. B. Histondemethylierung und Acetylierung – erreicht, die zu erblichen Mustern der gewebespezifischen Genexpression führt .

Es kann jedoch zu einem Verlust der Zellidentität kommen. In der Tat sind Zellen aus der Drosophila-Bandscheibe in der Lage, nach der Transplantation ein neues Schicksal für Erwachsene zu bestimmen und zu erwerben . In dieser Situation scheinen extrazelluläre Signale einige Vorläufer- oder differenzierte Zellen neu zu programmieren, um Eigenschaften entweder eines mehr Stammzustands oder eines neuen differenzierten Zustands zu erhalten. Es gibt zwei Mechanismen, durch die eine Zelle ihre Identität ändern kann: Dedifferenzierung Undtransdifferenzierung. Dedifferenzierung bezieht sich auf den Prozess, durch den eine differenzierte oder gebundene Zelle Eigenschaften einer weniger reifen Zelle erhält Abbildung 3b. Das dramatischste Beispiel für Dedifferenzierung ist die In-vitro-Umwandlung terminaldifferenzierter Zellen in pluripotente Zellen (induzierte pluripotente Stammzellen, iPSCs) durch Überexpression einer begrenzten Anzahl von Transkriptionsfaktoren . Transdifferenzierung hingegen tritt auf, wenn eine differenzierte Zelle ihr Transkriptionsprogramm ändert und sich in einen anderen differenzierten Zelltyp umwandelt. Der Prozess canoccur durch einen Zwischenstufe der Dedifferenzierung in Richtung aless reifen Stadium vor der Umwandlung in die neue differenzierte Zelle, oder direkt, ohne die Zwischenstufe Abbildung 3c-d.Die direkte Umwandlung von Fibroblasten in Myoblasten durch die ektopische Expression von MyoD ist ein Beispiel für den zweiten Prozess .

Dedifferenzierung und Transdifferenzierung treten auch aufeine natürliche Weise als Reaktion auf eine Verletzung oder Gewebeverlust .Dedifferenzierung, zum Beispiel, tritt natürlich während der limbregeneration in den Urodele Amphibien. Nach Gliedmaßenamputation, Zellen neben der Wunde dedifferenzieren, Bilden ein Blastem, das aus undifferenzierten Zellen besteht, die sich vermehren und schließlich in denselben Zelltyp umdifferenzieren, um alle Komponenten des verlorenen Gliedes zu erzeugen. Die natürliche Transdifferenzierung erfolgt indirekt: Zuerst wird die Zelle dedifferenziert; und dann wird das natürliche Entwicklungsprogramm aktiviert, wodurch sich die Zelle in die neue Linie differenzieren kann. Tsonis und Mitarbeiter beschrieben eine natürlichemechanismus der Transdifferenzierung in einem Newt. Sie fanden heraus, dass, wennlinsen entfernt werden, pigmentierte Epithelzellen aus der dorsalen Iris transdifferenzieren und regenerieren das fehlende Gewebe. Um dies zu erreichen, müssen pigmentierte Epithelzellen zuerst dedifferenzieren und proliferieren, um neue Linsenzellen zu erzeugen, und dann in sie differenzierenreife Zellen der Linse . In beiden Situationen – Dedifferenzierung und Redifferenzierung in den gleichen Zelltyp oder Transdifferenzierung in einen neuen Zelltyp – kann ein komplexes Netzwerk von Signalwegen das Transkriptionsprogramm steuern, das von jeder Zelle im perfekten Zeitpunkt erfasst wird.hus, die raum-zeitliche Kontrolle der Genexpression iscontinuously während der Tierhomöostase erforderlich, und während aregenerative Prozess. Während der Regeneration müssen sich die Zellen jedoch an die neue Situation anpassen, was fundiertere Entscheidungen auf zellulärer Ebene erfordert, häufig einschließlich der Prozesse Derdifferenzierung und Transdifferenzierung, die während der Homöostase selten sind.

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