ORIGINALARBEITEN
Bewertung der Gesamtlymphozytenzahl als Ersatz für CD4-Zählungen bei der Nachsorge von AIDS-Patienten
Ana Luiza Dias AngeloI; Camila Dias AngeloI; Alex José Leite TorresI; André Maurício Costa RamosI; Márcia LimaII; Eduardo Martins NettoI, III; Carlos BritesI, III
IInfectious Diseases Research Unit, Professor Edgard Santos Krankenhaus, Bundesuniversität von Bahia
IIHÄMATOLOGIE-Dienst, Professor Edgard Santos Krankenhaus, Bundesuniversität von Bahia
IIIInfectious Diseases Foundation von Bahia; Salvador, BA, Brasilien
Korrespondenzadresse
ZUSAMMENFASSUNG
In dieser Studie wurde die Gesamtlymphozytenzahl (TLC) als Ersatzmarker für die CD4 + -Zellzahl ausgewertet, um Patienten zu identifizieren, die eine Prophylaxe gegen opportunistische Infektionen benötigen (CD4 < 200 Zellen/mm3) und Patienten mit CD4 < 350 Zellen/ mm3 mm3 (Brasilianischer Schwellenwert der CD4-Zählung zur Definition von AIDS). Wir untersuchten die Anzahl der DC- und CD4 + -Zellen von 1.174 HIV-infizierten Patienten in Salvador, Brasilien, von Mai 2003 bis September 2004. CD4 + -Zellzahlen wurden durch Durchflusszytometrie durchgeführt, und DC wurde mit einem automatisierten hämatologischen Zähler gemessen. Die mittlere CD4-Zahl betrug 430 Zellen/mm3 (Bereich: 4 bis 2.531 Zellen/mm3). Die mittlere DC betrug 1.900 Zellen/mm3 (Bereich: 300 bis 6.200 Zellen/mm3). Bei Verwendung eines Schwellenwerts von 1.000 Zellen / mm3 für DC betrug der positive Vorhersagewert (PPV) 77% für CD4 < 200 Zellen / mm3, aber die Sensitivität betrug nur 29%, während der negative Vorhersagewert (NPV) 88% mit 98% Spezifität betrug. Ähnliche Befunde wurden für die CD4-Zählung < 350 beobachtet. Bei gleichem Schwellenwert von 1.000 Zellen/mm3 für DC betrug die Sensitivität 14% und die Spezifität 99% (PPV= 94%; NPV=62%). In 70/1.510 (5%) der Proben war die Summe der CD4- und CD8-Zellzahlen größer als die DC und in 27% (419/1.510) lag diese Summe unter 65% der DC. DC hat eine hohe Spezifität zur Identifizierung von Patienten zur Prophylaxe, aber eine recht geringe Empfindlichkeit. Es ist nicht sinnvoll als Alternative zu CD4 + T-Zell zählt als Marker bei HIV-infizierten Patienten.
Schlüsselwörter: Lymphozytenzahl, CD4-Zahl, AIDS.
Laut UNAIDS sind seit dem ersten Fall im Jahr 1981 mehr als 45 Millionen Menschen mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) infiziert. Über 90% der HIV-Infizierten leben in Entwicklungsländern. Die AIDS-Epidemie hat weltweit zu enormen Kosten für den Verlust von Menschenleben und die Lebensqualität geführt, insbesondere in Afrika, wo 70% der Todesfälle durch HIV-1-Infektionen aufgetreten sind .
Es gibt einen Konsens darüber, dass die HIV-Epidemie in den Entwicklungsländern eine Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten erfordert . Die Vorteile der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) sind gut dokumentiert. Aufgrund der hohen Kosten haben derzeit jedoch nur wenige Menschen in Entwicklungsländern Zugang zu einer antiretroviralen Therapie (ART). Jüngste Initiativen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zur Ausweitung der ART in ressourcenbeschränkten Umgebungen führen dazu, dass immer mehr HIV-infizierte Patienten Zugang zu ART haben. In gut ausgestatteten Umgebungen basiert die Entscheidung, ART zu initiieren, überwiegend auf dem Vorhandensein von HIV-bedingten Symptomen und auf CD4 + T-Zellzahl gemäß den aktuellen Richtlinien . Absolute CD4 + -T-Zellzahlen und CD4+ -Prozentsätze bildeten die Hauptkriterien für die Überwachung des Fortschreitens bei HIV-1-infizierten Patienten. CD4 + T-Zellzahlen < 200 Zellen/ mm3 oder ein CD4 + Prozentsatz < 20% ist mit einem erhöhten Risiko für Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder Infektion mit anderen opportunistischen Erregern verbunden. Eine Prophylaxe gegen P. jiroveci wird empfohlen, wenn die CD4+ T-Zellzahl auf < 200 Zellen/mm fällt . Die Überwachung von Personen mit HIV-Infektion / AIDS erfordert den Einsatz teurer Tools, die in ressourcenbeschränkten Umgebungen nicht ohne weiteres verfügbar sind . Die Identifizierung von Labortests, die dem Kliniker helfen, das Fortschreiten vorherzusagen, ist nicht nur nützlich, um die Krankheitsentwicklung des Patienten zu überwachen, sondern auch, um den richtigen Zeitpunkt für den Beginn der Behandlung zu definieren . Im April 2002 empfahl die WHO die Verwendung der absoluten Lymphozytenzahl als alternativen Marker, wenn eine CD4 + -Zellzahl nicht verfügbar oder nicht erschwinglich ist: eine Gesamtlymphozytenzahl von weniger als 1.000-1.200 Lymphozyten / mm3 könnte als Schwellenwert zur Einleitung einer antiretroviralen Therapie verwendet werden . Die WHO hat vorgeschlagen, dass die Gesamtlymphozytenzahl (TLC) als potenzieller Marker für die Immunsuppression fungieren könnte, wenn CD4-Zählungen nicht verfügbar sind, da TLC leicht aus routinemäßigen vollständigen Blutzellzählungen gewonnen werden kann, indem der Prozentsatz der Lymphozyten mit der Anzahl der weißen Blutkörperchen multipliziert wird . Eine Herausforderung für die Verwendung von DC zur Vorhersage des Krankheitsstadiums besteht darin, dass es während der HIV-Infektion im Laufe der Zeit nicht linear abnimmt, sondern dass es eine Phase der Stabilität gibt, gefolgt von einem schnelleren Zerfall, der klinisch definiertem AIDS vorausgeht. Darüber hinaus kann DC auch durch eine Reihe anderer Faktoren beeinflusst werden, die nicht mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden sind .
Die absolute Lymphozytenzahl sowie die CD4-Zellzahl können durch andere Infektionen wie HTLV-I/II. Die bei einer HIV / HTLV-Koinfektion beobachteten höheren CD4 + -Lymphozytenzahlen bieten keinen immunologischen Nutzen und spiegeln möglicherweise eher die HTLV-assoziierte unspezifische Lymphozytenproliferation wider . Dies kann auch zu einer Verzerrung bei der Bewertung solcher Patienten in Bereichen führen, in denen eine Koinfektion durch diese Mittel häufig ist .
Die verfügbaren Beweise sind umstritten in Bezug auf die Verwendung von DC als Marker für AIDS-Staging. Mehrere Studien haben eine gute Korrelation zwischen der CD4 + -T-Zellzahl und der Gesamtlymphozytenzahl (TLC) bei HIV-1-infizierten Patienten gezeigt. Andere haben jedoch keine Korrelation zwischen DC- und CD4 + -Zellzahlen gezeigt.
Wir bewerteten die Nützlichkeit von DC als Marker für das Staging von HIV-Erkrankungen, für die Einleitung einer antiretroviralen Therapie (CD4 > 350 Zellen / mm3, brasilianische Grenze zur Definition von AIDS) oder zur Prophylaxe gegen opportunistische Infektionen (CD4 < 200 Zellen/ mm3) bei HIV + -Patienten in Salvador, Bahia, einer brasilianischen Stadt mit soziodemografischer merkmale, die afrikanischen Städten ähneln.
Materialien und Methoden
Diese prospektive Beobachtungsstudie wurde an den AIDS-Ambulanzen des Hospital Universitário Prof. Edgard Santos (HUPES) der Federal University of Bahia durchgeführt. Alle Patienten, die am Retrovirenlabor teilnahmen und mit routinemäßigen CD4 / 8-Zellzahlen bewertet wurden, wurden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Alle Patienten (älter als 18 Jahre) wurden gebeten, vor Studienbeginn eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Das Protokoll wurde von der HUPES Research Ethics Committee genehmigt.
Nach schriftlicher Einverständniserklärung wurden immunologische Untersuchungen durchgeführt. Zur Bestimmung der DC- und CD4 + -T-Zellzahlen wurden Blutproben in Vacutainer-Röhrchen mit EDTA entnommen; Den Patienten wurden 5 ml Blutproben entnommen und die Proben am selben Tag analysiert. Alle Proben wurden zwischen 8:00 und 10:00 Uhr entnommen, um zirkadiane Schwankungen zu vermeiden . TLCs wurden mit einem hämatologischen Zähler (ADVIA 60, Bayer, Leverkusen, Deutschland) gezählt. Die T-ZellTeilmenge wurde mit einem Durchflusszytometer (FACScalibur, Becton Dickinson Immunocytometry Systems, Franklin Lakes, USA) und dreifarbigen monoklonalen Antikörpern (CD3 PeridininChlorophyll-Protein, CD8 – Fluorescein-Isothiocyanat und CD4 – Phycoerythrin) gemäß Herstellerangaben bestimmt. Die absoluten und prozentualen CD4+ T-Zellzahlen wurden automatisch mit der Durchflusszytometer-Software (MultiSet) berechnet. Die Seropositivität von HTLV I und II wurde durch einen positiven enzymgebundenen Immunosorbens-Assay bestimmt, der durch Western Blot (bioMérieux, Boxtel, Holanda) bestätigt wurde. Die Viruslast wurde mittels NASBA-Technologie (NucliSens HIV-1 QT, Organon, Durham, USA) bestimmt. Alle Ergebnisse wurden in eine Datenbank eingetragen.
Wir haben 1.174 Patienten, die die Klinik zwischen Mai 2003 und September 2004 besucht hatten, in diese Studie aufgenommen. Demografische Daten wie Alter und Geschlecht wurden erfasst. Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt:
-
HIV-infizierte Patienten unter Behandlung (N=1.104)
-
HIV-infizierte Patienten ohne vorherige antiretrovirale Therapie (N=70).
Sensitivität, Spezifität und Likelihood Ratios mit 95% Konfidenzintervallen (CIs) verschiedener Cutoff-Punkte der DC zur Vorhersage einer absoluten CD4+ T-Zellzahl < 200 Zellen/mm3, < 350 Zellen/mm3, CD4+ Prozentsatz < 20% und < 15% berechnet. Spearman-Rang-Korrelationen wurden für DC- und CD4 + -T-Zellzahlen, CD4 + -Prozentsatz und CD8 + -T-Zellzahlen berechnet, und um die Anzahl der CD4 + -T-Zellen und CD8 + -T-Zellen zu vergleichen. Korrelationen wurden für die gesamte Gruppe sowie in Gruppen berechnet, die durch CD4 + T-Zellzahlen geschichtet wurden (< 200 Zellen /mm3, 200 bis 500 Zellen / mm3 und > 500 Zellen / mm3) und CD4 + T-Zellzahlen < 350 zellen/mm3 oder > 350 Zellen/mm3.
Alle Analysen wurden mit der Statistiksoftware SPSS 11.0 für Windows durchgeführt.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 1.510 gepaarte DC- und CD4 + -T-Zellzahlen von 1.174 Patienten analysiert, um die Korrelation zwischen DC- und CD4 + -T-Zellzahlen zu bestimmen und herauszufinden, ob DC verwendet werden kann, um CD4 + -T-Zellzahlen in einem klinischen Umfeld vorherzusagen.
Von den 1.174 eingeschlossenen Patienten waren 721 (61%) männlich. Das Alter lag zwischen 18 und 82 Jahren (Mittelwert: 39 Jahre). Die Serologie für HTLV I und II ergab 1.125 (96%) seronegative Probanden und 49 (4%) Seropositive. Insgesamt 1.140 (94%) Patienten hatten zuvor eine antiretrovirale Therapie erhalten, und 70 (6%) waren medikamentös naïv.
Die meisten Patienten (74,9%) hatten während des Studienzeitraums nur eine Bewertung, 25% hatten zwei oder drei Bewertungen und nur eine wurde viermal bewertet.
Unter den 1.510 beobachteten Patienten hatten 16,5% CD4 + T-Zellzahlen < 200 Zellen / mm3, 50% hatten Zählungen zwischen 200 und 500 Zellen / mm3 und 33,5% hatten Zählungen von 3 500 Zellen / mm3. Der CD4+ T-Zell-Prozentsatz betrug < 20% und < 15% in 26,5% bzw. 15% der Beobachtungen. Fast alle (99.8%) der Patienten mit weniger als 200 CD4+ -Zellen/mm3 hatten auch weniger als 15% CD4+ -Zellen. Insgesamt erfüllten 41,5% der Probanden die brasilianischen Kriterien zur Definition von AIDS (CD4 + T-Zellzahl < 350 Zellen/ mm3).
Spearman-Rank-Korrelationen zwischen DC und CD4+ T-Zellen, CD4+ -Prozentsatz und CD8+ T-Zellen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Es gab eine starke Korrelation zwischen DC und CD4 + T-Zellzahl (r = 0,581) innerhalb der Gruppe, aber es schwächte sich erheblich ab, wenn die Patienten nach ihren CD4 + T-Zellzahlen in Gruppen geschichtet wurden. Korrelationen zwischen DC und CD4 + T-Zellen für die gesamte Gruppe sowie für die Untergruppen sind in Abbildung 1 dargestellt. Es wurde keine signifikante Korrelation (r = -0,019) zwischen DC- und CD4 + -Zellprozentsätzen für die gesamte Gruppe festgestellt. Interessanterweise zeigte sich bei der Stratifizierung der Beobachtungen nach CD4 + T-Zellzahl eine starke negative Korrelation. Umgekehrt wurde eine starke positive Korrelation (r = 0,763) zwischen DC und den CD8 + -Zellzahlen für die gesamte Gruppe nachgewiesen. Eine schwache Korrelation wurde auch zwischen CD4 + – und CD8 + -T-Zellen gefunden (r = 0,280).
Wenn wir einen Schwellenwert von 1.700 Zellen / mm3 verwendeten, erhielten wir eine maximale Kombination aus Sensitivität (76,3%), Spezifität (65,2%) und NPV (93,1%), aber der PPV 31,1% für eine CD4-Zellzahl < 200 Zellen/mm3. Die gleiche Grenze ergab eine maximale kombinierte Sensitivität (59,4%) und Spezifität (75,8%) für eine CD4-Zellzahl < 350 Zellen/ mm3 (Tabellen 2 und 3).
Eine DC von < 1.700 Zellen / mm3 hatte eine Empfindlichkeit von nur 45,8% zum Nachweis von Patienten mit einem CD4+ -Prozentsatz < 20% und einer Spezifität von 60,1%. Der gleiche Schwellenwert ergab eine Sensitivität von 49,8% und eine Spezifität von 60% zur Vorhersage von Patienten mit CD4+ -Prozentsatz < 15% (Tabelle 4).
Wenn der DC-Cutoff-Wert gesenkt wurde, erhöhte sich die Spezifität auf Kosten einer verringerten Sensitivität. Wir konnten keinen Unterschied in der Korrelation zwischen CD4 + T-Zellzahl und DC feststellen, wenn Patienten gemäß HTLV-serologischen Ergebnissen verglichen wurden.
Diskussion
Bereits 1988 wurde der Schluss gezogen, dass eine absolute CD4-Schwelle von 200 Zellen/ mm3 definieren könnte, wann eine Prophylaxebehandlung eingeleitet werden sollte, um das Risiko einer Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie zu verringern. Andere frühe Studien identifizierten die Bedeutung eines absoluten CD4-Cutoff-Punktes von 50-100 Zellen / mm3 für ein erhöhtes Risiko für Mycobacterium avium-Bakteriämie, Toxoplasmose und Cytomegalovirus-Infektionen. Der Nutzen der Prophylaxe gegen opportunistische Infektionen (OIs) bei HIV-positiven Patienten mit einer CD4-Zahl < 200 Zellen / mm3 wurde gut dokumentiert. In jüngerer Zeit hat sich gezeigt, dass eine frühe Prophylaxe, wenn die CD4-Zahl < 350 Zellen/ mm3 erreicht, andere bakterielle und parasitäre Infektionen, die bei HIV-positiven Patienten häufig auftreten, wie bakterielle Pneumonie, Isosporiasis und Salmonellose, signifikant reduziert . Für die Analyse von Lymphozyten-Subpopulationen werden jedoch sophystizierte Geräte benötigt, z. B. Durchflusszytometer, die in den meisten Labors mit begrenzten Ressourcen nicht verfügbar sind . Wir fanden heraus, dass DC, ein weit verbreiteter und kostengünstiger Parameter, nicht verwendet werden kann, um die CD4-Zählung als routinemäßigen Marker für den Immunstatus zu ersetzen und den besten Zeitpunkt für die Einleitung der OI-Prophylaxe zu definieren. Mehrere Studien haben vorgeschlagen, dass TLC verwendet werden kann, um die CD4 + T-Zellzahl bei HIV / AIDS-Patienten vorherzusagen. Fournier und Sosenko wiesen darauf hin, dass die Gesamtlymphozytenzahl als Prädiktor für das AIDS-Stadium klinisch nützlich ist. In einer Studie mit 828 Patienten (2.866 Beobachtungen) in den USA haben Blatt et al. gefunden, dass DC ein nützlicher Indikator für eine signifikante Immunsuppression war, definiert als CD4 + T-Zellzahl < 200 Zellen/ mm3. Kumarasamy et al. berichtet, dass TLC als Low-Cost-Tool zur Identifizierung eines Patienten mit einem Risiko für OI dienen könnte und zu bestimmen, wann Prophylaxe in ressourcenbeschränkten Einstellungen zu initiieren. Im Gegensatz zu anderen Studien haben wir festgestellt, dass DC kein guter Prädiktor für die CD4 + T-Zellzahl ist, wie auch von Akinola et al. und Vand Der Ryst et al. .
Mit dem Spearman Rank Test (r=0,581) fanden wir eine gute Korrelation zwischen DC- und CD4-Zählungen. Es war jedoch schwächer als in Indien (r = 0, 744), England (r = 0, 76), Nordamerika (r = 0, 77) und Südafrika (r = 0, 70). Andere Autoren erhielten auch eine stärkere Korrelation zwischen diesen Parametern (r = 0,68); Badri und Wood (r = 0,61); und Pascale et al. (r=0,68)]. Im Gegensatz dazu Akinola et al. zeigte eine schlechte Korrelation (r = 0.43), beim Vergleich aller Befunde.
Kumarasamy et al. gefunden, dass eine DC < 1.400 Zellen / mm3 eine 76% PPV und eine 86% NPV hatte; es war 73% empfindlich und 88% spezifisch für eine CD4-Zählung < 200 Zellen / mm3. Sie fanden auch heraus, dass eine DC < 1.700 Zellen/mm3 hatte eine 86% PPV, 69% NPV, und war 70% empfindlich und 86% spezifisch für eine CD4-Zählung < 350 Zellen/mm3. In ähnlicher Weise Blatt et al. gezeigt, dass eine DC < 1.400 Zellen/ mm3 80% empfindlich und 90% spezifisch für eine CD4-Zählung < 200 Zellen / mm3 war.
Post et al. evaluierte TLC- und CD4 + -T-Zellzahlen von 831 HIV / AIDS-Patienten aus Südafrika als Prädiktoren für die Entwicklung von AIDS oder Tod. Sie kamen zu dem Schluss, dass eine DC von < 1.250 Zellen / mm3 und eine CD4 + T-Zellzahl von < 200 Zellen / mm3 gleiche Prädiktoren für das Fortschreiten der Krankheit waren und als Cutoff für den Beginn der Prophylaxe verwendet werden konnten.
Wir fanden heraus, dass bei einem Schwellenwert von 1.700 Zellen / mm3 für DC der positive Vorhersagewert nur 31,1% für CD4 < 200 Zellen / mm3 betrug und die Empfindlichkeit 76,3% betrug. Der negativ-prädiktive Wert betrug 93,1% mit einer Spezifität von 65,2%. Ein besseres Ergebnis wurde für die Grenze von 350 Zellen / mm3 beobachtet, die die beste Korrelation mit einer DC von 1.700 Zellen / mm3 aufwies (SE = 59,4%, SPE = 75,8%). Unter Verwendung der Grenze von 1.700 Zellen / mm3 für die DC hätten nur 7% der behandelten Patienten weniger als 200 Zellen / mm3 CD4. Dies bedeutet, dass eine solche Grenze verwendet werden könnte, um schwer immungeschwächte Patienten, Kandidaten für die Prophylaxe gegen OIs, sicher zu erkennen. Mit diesem Schwellenwert als vorläufiges Screening könnte eine geschätzte Einsparung von bis zu 60% der Ressourcen zur Überwachung von HIV-Patienten erreicht werden.
Wir fanden keine Korrelation zwischen DC und den CD4-T-Zell-Prozentsätzen in dieser Patientengruppe. Tatsächlich zeigte sich eine ziemlich starke negative Korrelation, wenn die Beobachtungen durch CD4-Zählungen geschichtet wurden. Dies ähnelt dem, was von Beck et al. , Blatt et al. und Van Der Ryst et al. .
Wir fanden keine starken Korrelationen basierend auf den vier gemessenen Indizes (PPV, NPV, Sensitivität und Spezifität). Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass, obwohl eine statistische Korrelation zwischen DC und den CD4 + T-Zellzahlen besteht, DC kein guter Prädiktor für CD4 + T-Zellzahlen ist. In Übereinstimmung mit Akinola et al. wir schließen daraus, dass DC kein sicherer Marker für CD4 + T-Zellzahlen bei HIV-infizierten Patienten wäre. Es könnte jedoch als vorläufiges Screening verwendet werden, um die Population mit dem höchsten Risiko für die Entwicklung von OIs zu definieren und die Notwendigkeit einer Prophylaxe anzuzeigen. Ein Schwellenwert von 1.700 Lymphozyten war am nützlichsten, um solche Patienten zu identifizieren.
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