KOMMENTAR

Antibiotikaresistenz hat endlich die Aufmerksamkeit der Öffentlichkeit und der politischen Entscheidungsträger auf der ganzen Welt auf sich gezogen. Jahrelang haben nur wenige ausgesprochene Wissenschaftler Alarm geschlagen über die kollidierenden Trends zunehmend resistenter bakterieller Infektionen und das abnehmende Tempo der Antibiotikaentwicklung (1, 2). Noch weniger Menschen diskutierten die potenziellen Risiken für die öffentliche Gesundheit durch den Einsatz von Antibiotika in der Tierproduktion (3, 4). Dies änderte sich mit einer Reihe von hochkarätigen Berichten, in denen die aufkommende Antibiotikaresistenzkrise in Begriffen beschrieben wurde, die die breite Öffentlichkeit verstehen konnte, und die potenziellen Risiken des Einsatzes von Antibiotika bei Nutztieren hervorgehoben wurden (5, 6). Diese Berichte wurden von hitzigen politischen Debatten begleitet, in denen Interessengruppen versucht haben, Antibiotika-Anwendungen in Kategorien wie „notwendig versus unnötig“ oder „therapeutisch versus nichttherapeutisch“ zu definieren und Antibiotika nach ihrer relativen Bedeutung für die Humanmedizin zu kategorisieren (7). Eine aktuelle mBio-Studie von Johnson et al. (8) die Untersuchung der Auswirkungen von Carbadox auf das Mikrobiom des Schweinedarms liefert ein wichtiges Beispiel dafür, dass selbst antimikrobielle Wirkstoffe ohne vorhersehbaren Nutzen in der Humanmedizin eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen können, wenn sie in Lebensmitteln verwendet werden.Als die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) endlich Schritte unternahm, um den ungeheuerlichsten Einsatz von Antibiotika in der Landwirtschaft — die Wachstumsförderung — zu beseitigen, forderten die Verbraucher bereits mehr, und der Markt reagierte mit mehreren namhaften Einzelhändlern, die neue, restriktivere Richtlinien für den Einsatz von Antibiotika für ihre Lieferanten ankündigten. Einer der Begriffe, der seinen Weg in das Lexikon der landwirtschaftlichen Antibiotika-Stewardship gefunden hat, ist „medizinisch wichtig“ als Adjektiv, das bestimmte Antibiotika beschreibt. Mehrere Unternehmen haben angekündigt, die Verwendung von „medizinisch wichtigen Antibiotika“ zur routinemäßigen Prävention von Krankheiten zu verbieten. Dies führt natürlich zu der Frage, welche Antibiotika medizinisch wichtig sind. Schließlich gibt es Medikamente, die ausschließlich bei Nutztieren eingesetzt werden, wie das Cephalosporin Ceftiofur der dritten Generation oder das Fluorchinolon Enrofloxacin. Diese beiden Medikamente, Ceftiofur und Enrofloxacin, werden in der Humanmedizin nie verwendet, aber Bakterien, die Resistenzen gegen diese Medikamente entwickeln, sind auch resistent gegen ihre humanmedizinischen Analoga Ceftriaxon bzw. Groß angelegte, reale Studien haben gezeigt, dass die tierärztliche Verwendung dieser antimikrobiellen Mittel bei Menschen zu resistenten Infektionen führen kann (9, 10). Zu ihrer Ehre haben einige Unternehmen Richtlinien veröffentlicht, die speziell die Verwendung von antimikrobiellen Mitteln einschränken, die zu denselben Klassen gehören, die in der Humanmedizin verwendet werden. Neben diesen gemeinsamen Analoga gibt es solche, die zu Antibiotikaklassen gehören, die ausschließlich in Nahrungstieren verwendet werden, einschließlich Ionophoren und dem Chinoxalin-di-N-Oxid Carbadox. Diese Antibiotika scheinen zumindest an der Oberfläche ein minimales Risiko für die menschliche Gesundheit darzustellen.

Carbadox hat eine bewegte Geschichte in der Tierproduktion. Carbadox wird verwendet, um bakterielle Enteritis zu behandeln und das Wachstum bei Schweinen zu fördern, aber das Medikament ist auch ein bekanntes Teratogen und ein vermutetes Karzinogen. Da es in der Humanmedizin nicht als medizinisch wichtig angesehen wird, kann das Medikament ohne tierärztliche Aufsicht bei Nutztieren eingesetzt werden. Während seine potenzielle Karzinogenität beim Menschen nicht vom IRIS-Programm (Integrated Risk Information System) der US-Umweltschutzbehörde oder der Internationalen Agentur für Krebsforschung bewertet wurde, wurde es in der Europäischen Union und in Australien aufgrund seines potenziellen Risikos für Menschen aus der Lebensmittelproduktion verbannt. Im April 2016 begann die FDA Verfahren zum Widerruf der Zulassung für Carbadox in den USA. futtertiere, wenn die Arzneimittelsponsoren nicht nachweisen können, dass sie kein Krebsrisiko für den Menschen darstellen (11).

Die Studie von Johnson et al. (8) weist darauf hin, dass die Anwendung von Carbadox bei Futtertieren nicht nur das Risiko für Krebs und Geburtsfehler erhöhen, sondern auch die Übertragung von Phagen-kodierten antimikrobiellen Resistenzgenen fördern kann. Carbadox ist genotoxisch und mutagen und somit ein potenter Induktor des SOS-Signalwegs und des Prophagen. Durch die prospektive Analyse der Darmmikrobiome von Schweinen, die mit Standarddosen von Carbadox gefüttert wurden, und von Schweinen, die unmediziertes Futter erhielten, zeigten die Autoren eine akute Induktion von Prophagen und den Transfer von Phagen-kodierten Antibiotikaresistenzgenen. Paradoxerweise und relevant für die Frage, ob Carbadox als medizinisch wichtig angesehen werden sollte, kodierten einige der übertragenen Gene für Resistenzen gegen Antibiotikaklassen, die in der Humanmedizin häufig verwendet werden, einschließlich Tetracycline, Aminoglykoside und Beta-Lactame. Während die Übertragung dieser Gene mit der Carbadox-Behandlung assoziiert war, nahmen sie während des Behandlungszeitraums nicht in absoluter Häufigkeit zu. Die Studie wurde jedoch mit Carbadox allein durchgeführt, während das Medikament in der tatsächlichen Produktion häufig von anderen Antibiotika begleitet oder unmittelbar gefolgt wurde. Für einige Anwendungen empfiehlt der Arzneimittelsponsor tatsächlich die Verwendung von Carbadox in Verbindung mit Oxytetracyclin, was wahrscheinlich die Expansion von Bakterienpopulationen anheizen würde, die Tetracyclin-Resistenzgene als Folge der Carbadox-induzierten Phagenübertragung erwerben (12). Zukünftige Studien müssen durchgeführt werden, um festzustellen, ob Carbadox synergistisch mit anderen Arzneimitteln wirkt, um das schnelle Auftreten von Krankheitserregern zu fördern, die gegen die zusammen mit Carbadox verabreichten Antibiotika resistent sind (Abb. 1).

Da die Maßnahmen der FDA noch ausstehen, ist das Schicksal von Carbadox in der US-amerikanischen Lebensmitteltierproduktion unklar; Dennoch unterstreicht diese Studie (8) die Risiken für unbeabsichtigte Folgen bei der Verwendung von antimikrobiellen Mitteln bei Nutztieren und sollte uns zwingen, die Bewertung der gesundheitlichen Relevanz der Verwendung von antimikrobiellen Mitteln für den Menschen zu überdenken. In einem Versuch, mit Lebensmitteltierproduzenten und Pharmaunternehmen Kompromisse einzugehen, haben einige in der öffentlichen Gesundheitsgemeinschaft (einschließlich mir) zugestimmt, Ionophore als medizinisch unwichtig einzustufen. Viele von uns haben dies jedoch mit der Befürchtung getan, dass diese Medikamente unvorhergesehene Risiken bergen könnten, wie sie von Johnson et al. (8). Unabhängig davon, was mit Carbadox in den Vereinigten Staaten geschieht, besteht in den Entwicklungsländern eine wachsende Nachfrage nach antimikrobiellen Mitteln für die Lebensmittelproduktion (13), wo das Potenzial für die Verwendung dieses Arzneimittels in Verbindung mit antimikrobiellen Mitteln von entscheidender Bedeutung für die menschliche Gesundheit hoch ist. Daher hat diese Studie globale Relevanz und sollte berücksichtigt werden, da die Entwicklungsländer versuchen, ihre wachsende Nachfrage nach tierischem Eiweiß zu decken und gleichzeitig ihre Bürger vor der wachsenden Bedrohung durch multiresistente Infektionen zu schützen.