Zunehmende Hinweise deuten auf ein signifikantes Risiko für thrombotische Ereignisse, einschließlich Schlaganfall, bei Patienten mit Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) hin.1,2 In einer frühen Studie aus Wuhan, China, wurde bei 2,3% der 214 mit COVID-19 hospitalisierten Patienten ein ischämischer Schlaganfall beobachtet.1 In jüngerer Zeit berichtete eine große Kohortenstudie aus New York über einen ischämischen Schlaganfall bei 0,9% der 3556 mit COVID-19 hospitalisierten Patienten.3 Intrakranielle Blutungen (ICH) wurden auch bei COVID-19 berichtet, obwohl systematische Daten zu Inzidenz und klinischen Merkmalen begrenzt sind. Wir haben versucht, die Inzidenz akuter zerebrovaskulärer Ereignisse im Zusammenhang mit COVID-19 zu bestimmen und die klinischen Merkmale dieser Ereignisse in einer rassisch unterschiedlichen Bevölkerung zu charakterisieren, die in unserem Gesundheitssystem betreut wird.

Methoden

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Wir führten eine retrospektive Beobachtungsstudie an allen Patienten mit COVID-19 durch (diagnostiziert basierend auf einem positiven Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktionstest für schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2), die vom 15. März bis 3. Mai 2020 in 3 Krankenhäusern in Philadelphia im Gesundheitssystem der University of Pennsylvania stationär behandelt wurden. Patienten mit COVID-19 mit einer Bestellung zur Bildgebung des Gehirns wurden mit einer computergestützten Suchstrategie identifiziert, und bei diesen Patienten wurde eine manuelle Diagrammüberprüfung durchgeführt. Die Schlaganfalldiagnose basierte auf der Überprüfung klinischer und radiologischer Daten durch einen Gefäßneurologen (Dr. Cucchiara); Der Schlaganfallmechanismus wurde unter Verwendung der Studie ORG 10172 im Klassifizierungsschema für die Behandlung von akutem Schlaganfall zugewiesen.4 Zu Klassifizierungszwecken wurde die Hyperkoagulabilität im Zusammenhang mit COVID-19 nicht als definitiver Schlaganfallmechanismus angesehen. Das Studienprotokoll wurde von unserem lokalen Institutional Review Board mit einem Verzicht auf die Einverständniserklärung genehmigt.

Ergebnisse

Wir identifizierten 844 Krankenhauspatienten mit COVID-19. Das mittlere Patientenalter betrug 59± 18 Jahre, wobei 52% weiblich, 68% schwarz, 18% weiß und 14% anderer Abstammung waren. Von diesen hatten 209 (25%) eine Bestellung für die Bildgebung des Gehirns, 20 (2,4%) hatten einen ischämischen Schlaganfall bestätigt und 8 (0,9%) hatten ICH. Detaillierte klinische Merkmale sind in Tabelle 1 beschrieben.

Tabelle 2 zeigt spezifische Details zu den ischämischen Schlaganfallpatienten. Von den 8 Patienten mit Kardioembolie hatten 4 Vorhofflimmern, 3 dilatative Kardiomyopathie und eine bakterielle Endokarditis. Von den 4 Patienten mit einem anderen bestimmten Mechanismus hatte einer ein Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom vor der COVID-19-Infektion, eine Hyperkoagulabilität der Malignität, eine multifokale schwere Vaskulopathie ungewisser Ursache und einen multifokalen Wasserscheideninfarkt nach Herzstillstand mit Wiederbelebung. Neu positive Antiphospholipid-Antikörper waren bei >75% der getesteten Patienten vorhanden. Dies waren ausschließlich Anticardiolipin-Antikörper, wobei kein Patient neu positive β-2-Glykoprotein-1-Antikörper oder Lupus-Antikoagulans aufwies. Die Bildgebung des Gehirns (Computertomographie in 11 und Magnetresonanztomographie in 9) ergab bei 13 Patienten einen Infarkt in einem einzigen Gefäßgebiet, bei 2 Patienten 2 Gebiete und bei 5 eine dreifache territoriale Beteiligung.

Einzelheiten zu den ICH-Patienten sind in Tabelle 3 dargestellt. Von den 8 Patienten mit ICH erhielten 4 eine extrakorporale Membranoxygenierung; Alle 4 erhielten auch eine intravenöse Antikoagulation. Einer dieser Patienten hatte eine definitive koagulopathische ICH basierend auf einem Flüssigkeitsspiegel auf der Computertomographie, einer eine große lobar ICH mit assoziierter kleiner subduraler und subarachnoidaler Blutung, einer eine multifokale ICH mit separaten Hirnregionen, und einer eine kortikale Subarachnoidalblutung; Diese letzten drei waren von unsicherer Ursache, obwohl Antikoagulation wahrscheinlich beigetragen hat. Von den 4 verbleibenden Patienten mit ICH hatte einer ein synkopales Ereignis mit einer möglichen traumatischen kortikalen Subarachnoidalblutung, einer eine kortikale Subarachnoidalblutung im Rahmen einer disseminierten intravaskulären Koagulation und 2 lobäre Blutungen ungewisser Ursache, wobei wahrscheinlich eine Antikoagulation dazu beitrug.

Diskussion

Wir fanden bei 2,4% unserer Patienten mit COVID-19 einen ischämischen Schlaganfall, vergleichbar mit der Rate, die zu Beginn der Pandemie in Wuhan, China, festgestellt wurde.1 Eine ähnliche Rate wurde in einem nachfolgenden Bericht aus Italien festgestellt, in dem ein ischämischer Schlaganfall bei 9/388 (2.5%) Krankenhauspatienten mit COVID-19,5 identifiziert wurde, und in einem Bericht aus 3 niederländischen Krankenhäusern, in dem ein ischämischer Schlaganfall bei 5/184 (2.5%) Patienten festgestellt wurde, die eine Intensivstation benötigen.2 Diese Raten sind jedoch erheblich höher als in einer kürzlich durchgeführten großen Beobachtungsstudie aus New York mit 3556 Patienten mit COVID-19, in der nur bei 0,9% der Kohorte ein Schlaganfall festgestellt wurde.3 Diese Variabilität zwischen den Studien spiegelt wahrscheinlich Unterschiede in der Schwere der Erkrankung von Krankenhauspatienten wider, Prävalenz von vaskulären Risikofaktoren in der Bevölkerung, Fähigkeit, alle Schlaganfälle in einer Situation der Überforderung der medizinischen Versorgung genau zu diagnostizieren, und methodische Unterschiede. Zum Beispiel war die ischämische Schlaganfallkohorte aus dem New Yorker Bericht 70% weiß, während unsere Kohorte 80% schwarz war; unsere Kohorte hatte auch fast die doppelte Rate an Bluthochdruck und Diabetes. Der Tod im Krankenhaus trat bei 43% der Patienten in New York im Vergleich zu 25% in Philadelphia auf, was darauf hindeutet, dass die New Yorker Studie möglicherweise keine milderen Schlaganfälle erfasst hat, möglicherweise im Zusammenhang mit dem extremen Anstieg der COVID-19-Fälle in New York, die die dortigen Krankenhäuser während des Höhepunkts der Epidemie überwältigten.3

Bemerkenswert ist die relativ lange Dauer von den ersten COVID-19-Symptomen bis zur Diagnose eines ischämischen Schlaganfalls (≈3 Wochen), die in unserer Studie identifiziert wurde. Dieser Befund steht im Einklang mit der Anhäufung von Hinweisen auf einen hyperkoagulierbaren Zustand, der sich bei vielen Patienten in den ersten Wochen der Erkrankung entwickelt. Bemerkenswert ist auch, dass die überwiegende Mehrheit der ischämischen Schlaganfallpatienten in unserer Kohorte älter mit vaskulären Risikofaktoren war und traditionelle Schlaganfallmechanismen häufig waren. Wir bestätigten eine vorherige Beobachtung von Antiphospholipid-Antikörpern bei einigen ischämischen Schlaganfallpatienten mit COVID-19,6, obwohl dies in unseren Fällen ausschließlich Anticardiolipin-Antikörper waren. Im Vergleich zu β-2-Glykoprotein-1-Antikörpern wurden Anticardiolipin-Antikörper bei einer Reihe anderer Infektionskrankheiten mit unsicherer Pathogenität im Hinblick auf ein erhöhtes Thromboserisiko berichtet.7 Die von uns beobachtete relativ hohe ICH-Rate ist angesichts des zunehmenden Einsatzes von Antikoagulanzien bei Patienten mit COVID-19 besorgniserregend.

Während die genauen Mechanismen, die zerebrovaskuläre Ereignisse mit COVID-19 in Verbindung bringen, ungewiss bleiben, wurde kürzlich berichtet, dass das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 Endothelzellen direkt infiziert und eine diffuse Endothelentzündung verursacht.8 Dies könnte ein Mechanismus sein, der entweder zu einem ischämischen Schlaganfall oder zu ICH führt. Zusätzliche Mechanismen, die vorgeschlagen werden, um COVID-19 und ischämischen Schlaganfall zu verbinden, umfassen infektionsinduzierte Hyperkoagulabilität, virale Kardiomyopathie und einen diffusen hyperinflammatorischen Zustand. Eine signifikante Einschränkung der vorliegenden sowie früherer Studien ist die geringe Gesamtzahl der erfassten Schlaganfallpatienten. Eine weitere Charakterisierung großer Kohorten von Schlaganfallpatienten mit COVID-19 sollte eine genauere Bestimmung des relativen Beitrags dieser verschiedenen Mechanismen zum Schlaganfallrisiko ermöglichen.

Zusammenfassung

Sowohl ischämischer Schlaganfall als auch ICH treten bei Patienten mit COVID-19 auf, sind jedoch relativ selten. Die meisten Patienten mit ischämischem Schlaganfall hatten konventionelle vaskuläre Risikofaktoren, über ein Drittel hatte einen Schlaganfall in der Vorgeschichte und traditionelle Schlaganfallmechanismen waren häufig. Weitere Beobachtungen zur Aufklärung der Mechanismen der Hyperkoagulabilität, zur Bestimmung der relativen Risiken und Vorteile der Antikoagulation und zur Untersuchung des Potenzials einer infektiösen Vaskulopathie bei COVID-19 sind dringend erforderlich.

Footnotes