Der zerebrale Vasospasmus nach Subarachnoidalblutung (SAH) ist die führende potenziell behandelbare Ursache für Morbidität und Mortalität bei Patienten, bei denen ein intrakranielles Aneurysma reißt.1,2 Ein signifikanter Prädiktor für das Ergebnis Bei Patienten mit aneurysmatischer SAH ist der zerebrale Vasospasmus bei bis zu 70% der Patienten radiologisch vorhanden und bei 20-30% klinisch evident.1,3 Jährlich erleiden zwischen sieben und 20 Personen pro 100.000 ein gebrochenes intrakranielles Aneurysma.4-6 Fünfzig Prozent dieser Patienten werden schließlich sterben, während 15% schwer behindert werden. Nur ein Fünftel bis ein Drittel der Patienten mit einem rupturierten intrakraniellen Aneurysma erholt sich mäßig oder gut.7,8 Diese schlechte Prognose ist zum großen Teil auf den erheblichen Tod und die mit Vasospasmus verbundene Behinderung zurückzuführen. Ungefähr 50% der Patienten mit symptomatischem Vasospasmus entwickeln Infarkte und 15-20% entwickeln einen behindernden Schlaganfall oder sterben an Ischämie.9,10
Trotz der klinischen Bedeutung des zerebralen Vasospasmus und der umfangreichen Forschungsanstrengungen zur Aufklärung seiner Pathogenese und Therapie bleibt der Vasospasmus ein unvollständig verstandenes klinisches Problem. Obwohl Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung von SAH erzielt wurden, bleibt die Gesamtprognose von Patienten mit rupturierten intrakraniellen Aneurysmen schlecht. Dieser Artikel wird aktuelle Strategien für die Behandlung von zerebralen Vasospasmus überprüfen.

Behandlung des zerebralen Vasospasmus

Aus den intensiven Forschungsanstrengungen zum zerebralen Vasospasmus nach SAH haben sich mehrere vielversprechende Theorien entwickelt. Bisher konnte jedoch keine einzelne Theorie ihre Pathogenese, die komplex und wahrscheinlich multifaktoriell ist, vollständig erklären; Daher variieren Therapien, die auf die Behandlung von zerebralen Vasospasmen abzielen, sowohl hinsichtlich des beabsichtigten Ziels als auch der Wirkung stark. Diese Therapien können grob in vier Gruppen eingeteilt werden, je nach dem Mechanismus, durch den sie den Vasospasmus reduzieren sollen, obwohl keine Behandlung als universell wirksam befunden wurde. Diese Gruppen umfassen Therapien, die eine arterielle Verengung verhindern, eine arterielle Verengung umkehren, die zerebrale Perfusion verbessern und vor einer zerebralen Ischämie schützen und diese retten (siehe Tabelle 1). Während sich diese Gruppen nicht gegenseitig ausschließen und Behandlungsoptionen den Vasospasmus auf verschiedene Weise beeinflussen können, unterstreichen sie die verschiedenen Möglichkeiten, wie die Behandlung des zerebralen Vasospasmus angegangen werden kann. Um Vasospasmus aggressiv zu behandeln, muss man zuerst das geplatzte Aneurysma selbst behandeln, idealerweise innerhalb der ersten zwei Tage nach aneurysmatischer Ruptur.4 Ist das Aneurysma gesichert, steht dem behandelnden Arzt das komplette Rüstzeug zur Behandlung des Vasospasmus zur Verfügung.

Entfernung von Blutgerinnseln

Es wurde gezeigt, dass zerebraler Vasospasmus durch das Vorhandensein von Blutgerinnseln, insbesondere roten Blutkörperchen (Erythrozyten)11, im Subarachnoidalraum entsteht. Es besteht eine volumenabhängige Beziehung zwischen der Gerinnselbelastung und dem nachfolgenden Risiko eines Vasospasmus.12-15 Während widersprüchliche Meinungen über die genauen Komponenten innerhalb des Gerinnsels bestehen, die zu zerebralen Vasospasmen führen, ist es klar, dass das Vorhandensein von Gerinnseln mit einem erhöhten Risiko für Vasospasmen zusammenhängt.Wenn man weiß, dass das Vorhandensein eines Blutgerinnsels einen zerebralen Vasospasmus auslösen kann, folgt daraus, dass die Verringerung dieser Gerinnselbelastung eine wirksame Behandlung zur Vorbeugung sein kann. Die Reduzierung des mit SAH verbundenen Blutgerinnsels, entweder durch direkte Entfernung während der Operation oder durch Abgabe eines katheterinfundierten Gewebeplasminogenaktivators (tPA) in Subarachnoidalzisternen, wurde zuvor in der Literatur beschrieben.16-19 Indlay und Kollegen19 führten die einzige randomisierte Studie zur intraoperativen rekombinanten Therapie (r-tPA) mit Injektion in die basalen Subarachnoidalzisternen nach chirurgischer Behandlung von rupturierten intrakraniellen Aneurysmen durch. Sie fanden heraus, dass mehrere Gruppen bei Verabreichung von R-tPA zu geringeren Vasospasmusgraden neigten; Die einzige statistisch signifikante Verbesserung wurde jedoch beobachtet, wenn es in der Umgebung von dicken Subarachnoidalgerinnseln verabreicht wurde. Eine spätere Metaanalyse untersuchte insgesamt 652 Patienten, die mit intracisternalen Thrombolytika behandelt wurden.16 Diese Studie kam zu dem Schluss, dass die thrombolytische Therapie trotz Fehlens großer, randomisierter, prospektiver Studien einen statistisch signifikanten positiven Effekt hatte. Ihre Analyse ergab keinen Unterschied zwischen denen, die intraoperative Injektionen erhielten, und denen, die postoperative Behandlungen erhielten. Der Mangel an gut konzipierten prospektiven, randomisierten Studien bedeutet jedoch, dass es keine konsistenten Daten gibt, die diese Routinepraxis unterstützen.

Blockade der Kontraktion glatter Muskelzellen

Therapien, die darauf abzielen, die Kontraktion glatter Muskelzellen im Zusammenhang mit zerebralen Vasospasmen zu blockieren, haben sich als vielversprechend erwiesen. Der Kalziumkanalblocker Nimodipin wird heute häufig bei Patienten eingesetzt, bei denen ein intrakranielles Aneurysma reißt. Dies ist hauptsächlich auf klinische Studien zurückzuführen, die zeigen, dass die Anwendung von Nimodipin über einen Zeitraum von 21 Tagen nach aneurysmatischer Ruptur das Ergebnis bei Patienten mit SAH verbesserte.20,21 Obwohl ursprünglich angenommen wurde, dass Nimodipin Vasospasmen vorbeugt, scheint es die Inzidenz angiographischer Vasospasmen nicht zu verringern; Vielmehr können seine vorteilhaften Wirkungen auf Wirkungen auf die Mikrozirkulation oder durch Neuroprotektion zurückgeführt werden.Andererseits wurde gezeigt, dass ein anderer Kalziumkanalblocker, Nicardipin, die Inzidenz sowohl symptomatischer als auch angiographischer zerebraler Vasospasmen verringert.22,23 Im Gegensatz zu Nimodipin wurde jedoch nicht gezeigt, dass es das Ergebnis verbessert, ein Befund, der teilweise durch das Versäumnis erklärt werden kann, die Anwendung der Rettungstherapie zu berücksichtigen. Sowohl intraarterielles als auch intraventrikuläres Nicardipin haben früh gezeigt therapeutisches Versprechen; Weitere Untersuchungen sind jedoch erforderlich.24,25
Magnesium wurde auch in der Einstellung von SAH untersucht, wenn auch mit gemischten Ergebnissen. Im Jahr 2005 berichteten van den Bergh und Kollegen26 über die Ergebnisse ihrer randomisierten, kontrollierten Studie zur Untersuchung von intravenösem Magnesiumsulfat bei aneurysmatischer SAH. Sie beobachteten eine Verringerung der verzögerten zerebralen Ischämie um 34% und eine Verringerung des schlechten Ergebnisses nach drei Monaten um 23%.26 Veyna et al. gefunden, dass Magnesiumtherapie Vasospasmusraten nicht reduzierte; sie sahen jedoch Trends zu einem verbesserten Ergebnis.27 Primatenstudien haben auch gezeigt, dass Magnesium Vasospasmus nicht verhindert.28 Zusammenfassend sprechen sich viele Zentren trotz des Fehlens endgültiger Beweise für seine Anwendung dafür aus, bei Patienten mit aneurysmatischer Ruptur aufgrund des potenziellen Nutzens bei geringem Risiko für Nebenwirkungen einen hohen Magnesiumspiegel beizubehalten.Andere Medikamente, die die Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur hemmen – wie Rho–Kinase-Inhibitoren – wurden bei zerebralen Vasospasmen untersucht. Fasudil ist ein solches Medikament, das angiographische Vasospasmus und Computertomographie (CT) Hypodensitäten sowie abnehmende symptomatische Vasospasmus und schlechtes Ergebnis verringern kann.29,30 Dieses Medikament wurde für die Verwendung in Japan zugelassen, wurde jedoch nicht umfassend untersucht oder an anderer Stelle implementiert.

Statine

Statine sind ein weiterer Bestandteil der medizinischen Therapie von zerebralen Vasospasmus, die Prävalenz in der Einstellung von SAH gewonnen haben. Studien, die Statine untersuchen, haben unterschiedliche Auswirkungen auf die Einstellung von SAH gezeigt, einschließlich einer verringerten Inzidenz von Vasospasmus, einer verringerten Dauer schwerer Vasospasmus und einer verringerten Mortalitätsrate für Patienten mit SAH.31-33 Es wird angenommen, dass diese vorteilhaften Wirkungen sekundär zu pleiotropen cholesterinunabhängigen Einflüssen sind, einschließlich der Herunterregulierung von Entzündungsprozessen und der Hochregulierung der Stickoxidproduktion (NO) über die Expression der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS).31-33
Im Jahr 2005 untersuchten Lynch und Kollegen32 die Wirkungen von Simvastatin bei Patienten mit aneurysmatischer Ruptur und stellten fest, dass 80 mg pro Tag sowohl den radiologischen Vasospasmus abschwächten als auch das ischämische neurologische Defizit verzögerten. In einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie zur Verabreichung von Pravastatin bei Patienten mit SAH beobachteten Tseng und Kollegen31 eine Verringerung des zerebralen Vasospasmus und eine Abnahme der verzögerten ischämischen neurologischen Defizite. Ihre Studie zeigte, dass die Verabreichung von Statinen der einzige unabhängige Prädiktor für ein verbessertes Ergebnis zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus war. Kürzlich hat eine retrospektive Kohortenstudie, die an unserer Einrichtung durchgeführt wurde, diese Praxis untersucht und festgestellt, dass die Zugabe von Statinen zur Standardversorgung nach SAH die Entwicklung von zerebralen Vasospasmen nicht reduzierte oder die Ergebnisse verbesserte.34 Es sind jedoch weitere randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, um seine Verwendung besser aufzuklären.

Endothelin-1-Hemmung

Endothelin-1 (ET-1) ist ein weiterer potenzieller Faktor für SAH-induzierten Vasospasmus. ET-1 ist ein potenter Vasokonstriktor und wird hauptsächlich von Endothelzellen als Reaktion auf Ischämie produziert, obwohl es auch von Neuronen, Astrozyten und aktivierten Leukozyten produziert werden kann.35-37 Die Wirkungen von ET-1 werden durch zwei Rezeptorsubtypen, ETA und ETB, vermittelt, die ein G-Protein und ein Second-Messenger-System aktivieren. Vorwiegend auf glatten Muskelzellen lokalisiert, vermitteln ETA-Rezeptoren Vasokonstriktion und Proliferation und scheinen für die Entwicklung von zerebralen Vasospasmen von entscheidender Bedeutung zu sein.35 Zur Implikation von ET-1 beim zerebralen Vasospasmus trägt der Befund bei, dass die ET-1-Spiegel im Plasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten mit SAH erhöht sind, wobei erhöhte ET-1-Spiegel mit der Persistenz des zerebralen Vasospasmus korrelieren.38-40 Umgekehrt wurde ein Rückgang der ET-1-Spiegel ohne zerebralen Vasospasmus beobachtet.39
Bemühungen, eine therapeutische Lösung für zerebralen Vasospasmus zu entdecken, haben versucht, diese starke Assoziation zwischen ET-1 und zerebralem Vasospasmus nach SAH auszunutzen. Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von ET-1-Antagonisten oder Inhibitoren des Endothelin–Converting–Enzyms (ECE) – das für die Aktivierung von Endothelin verantwortlich ist – Vasospasmus verhindert.35,41 Einer dieser ETA-Rezeptorantagonisten, Clazosentan, wird oft als das vielversprechendste Medikament angesehen, das zur Vorbeugung oder Umkehrung von zerebralen Vasospasmen untersucht wurde.35 Clazosentan war Gegenstand einer klinischen Phase-IIb-Studie, der Clazosentan-Studie zur Überwindung neurologischer Ischämie und Infarkte nach Subarachnoidalblutungen (CONSCIOUS-1). Dies war eine doppelblinde, randomisierte klinische Studie, in der die Auswirkungen von Clazosentan bei zerebralen Vasospasmen untersucht wurden. Es wurde festgestellt, dass das Medikament die Inzidenz schwerer Vasospasmen, verzögerter ischämischer neurologischer Defizite und neuer Infarkte, die bei CT-Scans beobachtet wurden, dosisabhängig verringert. Es zeigte sich jedoch keine Verringerung der Patientensterblichkeit, obwohl die Studie für diesen Endpunkt zu schwach war.42

Hemmung der Entzündungsreaktion

Die Rolle der Entzündung bei der Pathogenese des zerebralen Vasospasmus wurde ebenfalls genau untersucht.36,43 Studien haben die Bedeutung von Entzündungen und Leukozyteninfiltration in den Blutgefäßwänden nach Exposition gegenüber Blut im Subarachnoidalraum gezeigt.44,45 Darüber hinaus sind die Leukozytenkonzentrationen in der Liquor cerebrospinalis (CSF) von Patienten, die eine SAH-bedingte Ischämie entwickeln,erhöht46, und Adhäsionsmoleküle – wie ICAM-1, VCAM-1 und E-Selectin – sind im LIQUOR von Patienten mit SAH und in Blutgefäßwänden, die Gerinnseln ausgesetzt sind, in einem Zeitmuster, das mit dem natürlichen Verlauf des zerebralen Vasospasmus übereinstimmt, ähnlich erhöht.36,47 Leukozyten können auf vielfältige Weise zum Vasospasmus beitragen, einschließlich der Förderung der Bildung freier Radikale,48,49 Die Produktion vasoaktiver Substanzen wie Leukotriene und ET-137 oder der Konsum von NR.43-Zytokinen kann ebenfalls beteiligt sein, mit einer tiefgreifenden Veränderung ihrer Expression nach SAH, die mit dem zeitlichen Verlauf des Vasospasmus korreliert,50-52 und Therapien, die auf Zytokine abzielen, haben eine vorläufige therapeutische Wirksamkeit gezeigt.53,54
Trotz der vermuteten Rolle der Entzündung beim zerebralen Vasospasmus umfasst die Standardtherapie für Patienten mit aneurysmatischer SAH keine entzündungshemmende Therapie. Mehrere Medikamente, die auf die Entzündungsreaktion gerichtet sind, wurden mit unterschiedlichem Erfolg verwendet, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Mittel, FK-506, Methylprednisolon, Cyclosporin A und einer Vielzahl anderer entzündungshemmender Mittel.36 Der begrenzte Erfolg von Therapien, die auf die Entzündungsreaktion abzielen, ist weitgehend darauf zurückzuführen, dass die kritischen Bestandteile der Entzündungsreaktion, die zum Vasospasmus beitragen, weiterhin schlecht definiert sind. Zu diesem Zeitpunkt gibt es keine definitive Rolle für die entzündungshemmende Therapie; Es bleibt jedoch ein Bereich mit großem Potenzial für zukünftige Untersuchungen.

Bilirubinoxidationsprodukte

Eine der Komponenten des Subarachnoidalgerinnsels, der bei der potenziellen Pathogenese des zerebralen Vasospasmus besondere Aufmerksamkeit geschenkt wurde, waren Bilirubinoxidationsprodukte (BOXen). Sie verursachen Verletzungen der glatten Muskulatur mit anschließender Vasokonstriktion, und es wurde festgestellt, dass die Liquorspiegel mit dem zeitlichen Verlauf des zerebralen Vasospasmus korrelieren.55,56 Es wurden mehr Daten gesammelt, die die Rolle von BOXen bei der Pathogenese von Vasospasmen bei SAH unterstützen, und daher wurde zunehmend darauf geachtet, Behandlungen zu finden, die ihren Wirkungen entgegenwirken.55
Als Bestandteil des Subarachnoidalgerinnsels, das mit zerebralem Vasospasmus assoziiert ist, ist die Entfernung des Gerinnsels, wie oben diskutiert, möglicherweise die wirksamste Methode, um den möglichen Auswirkungen von Thrombosen entgegenzuwirken. Andere Optionen umfassen die Verhinderung der Bilirubinbildung oder die Inaktivierung von Bilirubin oder Hämoglobin. Obwohl sie nicht ausreichend untersucht wurden, haben Haeme-Oxygenase-Inhibitoren das Potenzial, die Bildung von Bilirubin und die nachfolgende Bildung von Hämoglobin zu verringern.55 Radikalfänger wie Tirilazad haben in der Umgebung von SAH keinen Nutzen gebracht,57,58 obwohl sie ein Bereich mit potenziellem Nutzen bleiben.

Prophylaktische Angioplastie

Die prophylaktische Angioplastie ist eine weitere therapeutische Modalität, die potenzielle Vorteile für die Prävention von zerebralen Vasospasmen bietet. Es gibt wenig Literatur, die die prophylaktische Anwendung der Angioplastie bei Patienten mit aneurysmatischer Ruptur untersucht. Es wurde gezeigt, dass seine Verwendung die Entwicklung von Vasospasmen bei Patienten verhindert, bei denen ein hohes Risiko für zerebrale Vasospasmen besteht.59 Derzeit ist dies jedoch aufgrund der erheblichen Risiken im Zusammenhang mit der prophylaktischen Angioplastie mit noch unbestimmten Vorteilen keine weit verbreitete Praxis. Vor kurzem berichteten Zwienenberg-Lee und Kollegen60 über die Ergebnisse ihrer multizentrischen randomisierten klinischen Phase-II-Studie zur prophylaktischen transluminalen Ballonangioplastie (pTBA) bei Patienten mit chronischer Grad-III-SAH. Sie beobachteten eine statistisch signifikante Abnahme des Bedarfs an therapeutischer Angioplastie bei den Patienten, die pTBA erhielten; Bei vier Patienten (4, 7%) wurden die Verfahren jedoch durch Gefäßperforation kompliziert, von denen drei starben. Die Studiengruppe kam zu dem Schluss, dass pTBA keinen signifikanten Einfluss auf den klinischen Verlauf hatte, und empfahl, zu diesem Zeitpunkt keine weiteren Studien durchzuführen.60

Triple-H-Therapie

Die Standard-Triple-H-Therapie (Hypervolämie, Hypertonie und Hämodilution) bleibt eine Hauptstütze der Behandlung etablierter zerebraler Vasospasmen. Dies beinhaltet die Induktion von Bluthochdruck, Hypervolämie und leichter Hämodilution bei Patienten, bei denen ein zerebraler Vasospasmus nachgewiesen wurde.61 Obwohl die Meinungen hinsichtlich der absoluten Notwendigkeit einer Hämodilution auseinandergehen, wird die Induktion von Hypertonie und Hypervolämie mit Vasopressoren in Kombination mit einer Volumenexpansion als der wirksamste Weg angesehen, um die mit zerebralen Vasospasmen verbundenen neurologischen Defizite schnell umzukehren, wobei die Ansprechraten sich 70% nähern.62,63

Stickstoffmonoxid

NO ist ein potenter Vasodilatator, von dem gezeigt wurde, dass er eine signifikante Rolle bei der Pathogenese des zerebralen Vasospasmus spielt, hauptsächlich aufgrund der Vasokonstriktion – oder vielmehr des Mangels an Vasodilatation – gesehen mit der Erschöpfung von NO.64 Es gibt mehrere Mechanismen, durch die diese Depletion bei der Einstellung der SAH auftreten kann, einschließlich der Herunterregulation oder Hemmung der NO-Synthasen38,65-67 und der Spülung von NO durch Hämoglobin, das beim Abbau des Subarachnoidalgerinnsels freigesetzt wird.68,69 Eine weitere Potenzierung der Wirkungen von NO auf zerebrale Vasospasmen ist die Feststellung, dass NO die mit ET-1 beobachtete Vasokonstriktion umkehren kann, mit anschließender Verringerung der ET-1-Spiegel.38,70
Aus diesen Gründen folgt, dass eine Erhöhung des NO-Spiegels bei Patienten nach SAH ein Potenzial für die Prävention und Behandlung von zerebralen Vasospasmen hätte. Primatenstudien haben gezeigt, dass die Infusion des NO-Donor-Natriumnitrits den zerebralen Vasospasmus verhinderte.71 Es sind jedoch noch weitere Arbeiten erforderlich, bevor ein NO-Spender für die Verwendung bei SAH-Patienten adoptiert werden kann. Derzeit läuft eine klinische Phase-I-Studie zur Untersuchung von Natriumnitrit, und nachfolgende klinische Studien sind in Planung.Ein weiterer möglicher Weg zur Erhöhung der NO-Produktion in der Umgebung von SAH ist Erythropoietin (EPO), das bei der Prävention von zerebralen Vasospasmen durch Erhöhung der Phosphorylierung von eNOS helfen kann.72 EPO ist auch potentiell neuroprotektiv,73,74 erhöht seine Nützlichkeit bei Patienten mit aneurysmatischer SAH.

Endovaskuläre Behandlung etablierter Vasospasmen

Die endovaskuläre Behandlung etablierter Vasospasmen kann sowohl medizinische als auch mechanische Ansätze beinhalten. Dies umfasst die transluminale Ballonangioplastie spastischer Segmente großer intrakranieller Arterien 75,76 und die intraarterielle Injektion vasoaktiver Substanzen wie Papaverin, Verapamil, Nicardipin und Nimodipin.77-80 Diese Interventionen können produktiv sein; Um ihre Wirksamkeit zu maximieren, müssen sie jedoch rechtzeitig verabreicht werden, und es können wiederholte Behandlungen erforderlich sein.

Schlussfolgerung

Aneurysmatische SAH ist eine potenziell verheerende Erkrankung mit signifikanter assoziierter Morbidität und Mortalität. Signifikante Fortschritte – sowohl bei offenen Operationstechniken als auch bei endovaskulären Techniken – haben es ermöglicht, die überwiegende Mehrheit der intrazerebralen Aneurysmen effektiv zu behandeln. Trotz verbesserter Behandlung von rupturierten Aneurysmen erleidet ein signifikanter Anteil der Patienten, bei denen eine aneurysmatische Ruptur auftritt, eine zusätzliche Verletzung infolge eines zerebralen Vasospasmus, unabhängig von der Wirksamkeit, mit der das Aneurysma behandelt wird. Zur Behandlung des zerebralen Vasospasmus nach SAH wurden verschiedene Therapien mit unterschiedlichem Erfolg untersucht. Während bei der Behandlung und Vorbeugung von Vasospasmen erhebliche Fortschritte erzielt wurden und weiterhin erzielt werden, besteht nach wie vor Bedarf an weiteren Untersuchungen. Theorien zur Pathogenese des zerebralen Vasospasmus haben sich weiterentwickelt, und daher haben die Behandlungsmöglichkeiten eine ähnliche Entwicklung gezeigt. Die Rolle von ET-1, NO und BOXen hat gezeigt, erhebliche Versprechen bei der Aufklärung der Pathogenese des zerebralen Vasospasmus und, als solche, Therapien, die auf diese Verbindungen abzielen, sind für die Zukunft vielversprechend. ■