Abstract
Hintergrund: Cyclin-abhängige Kinase 7 CDK7) wurde als eines der potenziellen therapeutischen Ziele bei Myc-gesteuerten Krebserkrankungen erkannt. Zuvor synthetisierten wir selektive irreversible CDK7-Inhibitoren und zeigten eine signifikante Hemmung der Proliferation von TNBC- und HCC-Zellen durch Herunterregulierung von c-Myc und MCL-1. Wir berichten weiter über YPN-005 der präklinischen Daten mit biologischer Charakterisierung.
Methoden: Die antiproliferative Aktivität von YPN-005 wurde in soliden Tumorzelllinien mit Myc-Amplifikation und in hämatologischen Krebszellen mit MCL-1-Überexpression gemessen. Um den Wirkungsmechanismus von YPN-005 zu untersuchen, wurden die Expressionsniveaus von Phospho-RNA-Polymerase II, Phospho-CDK2 und -CDK4, BClXL, gespaltenem PARP, c-Myc und MCL-1 durch Western-Blot-Analysen analysiert. Die CDK7-Belegung wurde unter Verwendung einer biotinylierten niedermolekularen Sonde nach Inkubation von TNBC-, HCC-, AML-Zellen und hPBMC mit YPN-005 bestimmt. Die therapeutische Wirksamkeit von YPN005 wurde im TNBC- und HCC-Xenotransplantat-Mausmodell untersucht.
Ergebnisse: Die Behandlung mit YPN-005 induzierte Apoptose und Zellzyklusstillstand. Die Selektivität von YPN-005 auf CDK7 wurde im 468-Kinasen-Panel-Assay bestätigt. YPN-005 hemmte signifikant die Proliferation von TNBC, ER + Brustkrebs, HCC, Eierstockkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), Pankreas, Prostata und verschiedenen Arten von Blutkrebszellen und IC50 wurden im Bereich von 1-20 nM bestimmt. Die Hemmung der Zellproliferation wurde von einer Herunterregulierung der RNA-PolII-Phosphorylierung, der c-Myc- und MCL-1-Expression begleitet. Auswasch-Assay durch Western Blot zeigte, dass YPN-005 irreversibel blockiert RNA PolII Phosphorylierung. Darüber hinaus reguliert YPN-005 den adaptiven Immun-Checkpoint PD-L1 durch die Depletion von c-Myc in TNBCs herunter. CDK7-Belegung über 90% wurde in TNBC-, HCC- und AML-Zellen mit 100 nm YPN-005 beobachtet. In-vivo-Xenograft-Modelle von TNBC und HCC zeigten, dass die tägliche orale Verabreichung von YPN-005 für 21 Tage (einmal und 10 ~ 20 mg / kg) das Tumorwachstum effizient hemmte. Alle Mäuse überlebten und es gab keine signifikanten Veränderungen in ihren hämatologischen Profilen.Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse legen nahe, dass YPN-005 ein oral verfügbarer, potenter und selektiver CDK7-Inhibitor ist, der zur Behandlung von Myc- und MCL-1-überexprimierenden Krebspatienten eingesetzt werden kann. Diese Daten unterstützen die Gründe für die Weiterentwicklung von YPN-005 in Richtung IND-fähiger Studien.
Zitat-Format: Jakyung Yoo, Juni Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji Eun Min, Jinhwan Kim, Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kwang-Ok Lee. YPN-005, ein oraler CDK7-Inhibitor, zeigt eine signifikante Antitumoraktivität bei Myc-amplifizierten soliden Tumoren und MCL-1-überexprimiertem Blutkrebs . In: Proceedings der Jahrestagung der American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 und Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Krebs Res 2020;80(16 Suppl): Zusammenfassung nr 4849.
