Zusammenfassung

Das katastrophale Antiphospholipid-Syndrom (CAPS) ist eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine diffuse Gefäßthrombose gekennzeichnet ist und zu einem multiplen Organversagen führt, das sich in Gegenwart positiver Antiphospholipid-Antikörper (aPL) über einen kurzen Zeitraum entwickelt. CAPS ist eine schwere Form des Antiphospholipid-Syndroms, die sich in etwa 1% der Fälle des klassischen Antiphospholipid-Syndroms entwickelt und sich als Mikroangiopathie manifestiert, die kleine Gefäße mehrerer Organe betrifft. Sie tritt akut auf, wobei in den meisten Fällen eine Thrombozytopenie und seltener eine hämolytische Anämie und eine disseminierte intravaskuläre Koagulation auftreten. Lupus-Antikoagulans- und Anticardiolipin-Antikörper wurden als vorherrschende Antikörper im Zusammenhang mit CAPS berichtet. Zu den Behandlungsoptionen, die häufig bei CAPS verwendet werden, gehören Antikoagulation, Steroide, Plasmaaustausch, Cyclophosphamidtherapie und intravenöse Immunglobulintherapie. Obwohl die gemeldete Inzidenz dieser Erkrankung als gering angesehen wird, nähert sich die Sterblichkeitsrate 50%. Die hohe Sterblichkeitsrate sollte ein größeres Bewusstsein der Kliniker für die rechtzeitige Diagnose und Behandlung dieses lebensbedrohlichen Zustands rechtfertigen. Studien haben gezeigt, dass die Komplementaktivierung eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der aPL-vermittelten Thrombose bei CAPS spielt. Wir berichten über einen Fall einer 36-jährigen Frau, die mit klinischen und Laborbefunden aufgenommen wurde, die mit CAPS übereinstimmen, die erfolgreich mit Eculizumab, einem terminalen Komplementhemmer, behandelt wurden.

1. Fallpräsentation

Wir möchten einen Fall einer 36-jährigen Frau vorstellen, die in unser Krankenhaus eingeliefert wurde, nachdem sie in der Badewanne mit verminderter Reaktionsfähigkeit und tiefer Schwäche gefunden wurde. Die Patientin hatte keine medizinischen Probleme und war bis einen Monat vor der Aufnahme in ihrem gewohnten Gesundheitszustand, als sie häufige Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen entwickelte. Pro Familie war die Patientin in letzter Zeit zurückgezogener geworden und erlaubte niemandem, sie zu Hause zu besuchen. Bei der Untersuchung in der Notaufnahme wurde festgestellt, dass die Patientin hypertensiv war, einen Blutdruck von 207/148 mmHg hatte, eine Herzfrequenz von 110 Schlägen pro Minute hatte und verwirrt und dehydriert wirkte, mit mehreren Prellungen am ganzen Körper. Die Laboruntersuchung ergab eine Leukozytenzahl von 20,5 / nl, Hämoglobin von 12,3 g / dl und Thrombozyten von 44.000 / µl. Die Nierenfunktion des Patienten war verändert und zeigte eine metabolische Azidose mit Anionenlücke (Verdacht auf Hungerketose) und respiratorische Alkalose. Kreatinin bei Aufnahme wurde mit 7,0 mg / dl festgestellt. Die Prothrombinzeit (PT) betrug 11,6 Sekunden (Referenzbereich: 9,5–12,2 Sekunden), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) 21,5 Sekunden (Referenzbereich: 20,1–31,2 Sekunden) und das Fibrinogen 345 mg / dl. Diese Studie wurde zu diesem Zeitpunkt nicht durchgeführt, da das Gerinnungspanel keine Verlängerung der PTT zeigte. Troponine wurden ohne ST-Segment-Veränderungen auf Elektrokardiographie kompatibel mit Nicht-ST-Segment-Myokardinfarkt (NSTEMI) erhöht. Die Augenheilkunde wurde konsultiert und stellte fest, dass Sehverlust und Farbenblindheit wahrscheinlich sekundär zu intraretinalen Blutungen waren. Eine Computertomographie (CT) des Gehirns wurde durchgeführt, die zahlreiche Hypodensitäten in der frontalen und parietalen weißen Substanz zeigte. Diese Veränderungen wurden gemäß der radiologischen Bewertung als akut angesehen.

Der Patient wurde zur engmaschigen Überwachung und Blutdruckkontrolle auf die medizinische Intensivstation eingeliefert. Eine weitere Aufarbeitung ergab, dass die Lactatdehydrogenase-Spiegel (LDH) bei 3.720 U / L und eine Retikulozytose von 4,2% signifikant erhöht waren. Der Hämoglobinwert am Tag nach der Aufnahme betrug 9,6 g / dl, was als sekundär zur intravenösen Hydratation eines zuvor dehydrierten Patienten angesehen wurde. Der periphere Blutausstrich war signifikant für 5+ Schistozyten pro Hochleistungsfeld mit verminderter absoluter Thrombozytenzahl und großen Thrombozyten, was stark auf eine mikroangiopathische hämolytische Anämie hindeutet. Diese Befunde betrafen die thrombotische thrombozytopenische Purpura und veranlassten die Einleitung einer Plasmapherese. Nach anfänglichem Mangel an Reaktion auf Plasmapherese mit frisch gefrorenem Plasma wurde die Patientin auf Kryosupernatant umgestellt und erhielt insgesamt 15 Pheresebehandlungen, die zu einer Verbesserung ihrer Thrombozytenzahl führten. Eine weitere hämatologische Untersuchung ergab eine ADAMTS13 von 58% (Referenzbereich: 68% -163%), wodurch die thrombotische thrombozytopenische Purpura als Ätiologie eliminiert wurde, und die Plasmapherese wurde abgebrochen. Lupus-Antikoagulans (LA), das vor Beginn der Plasmapherese entnommen wurde, wurde als positiv berichtet (18,6 Sekunden, positiver Test: ≥8 Sekunden Delta). Der Patient wurde negativ auf Cardiolipin-Antikörper und Beta-Glykoprotein getestet (<9 SGU). Die Aufarbeitung der Autoimmunerkrankung war nicht aufschlussreich und zeigte ein negatives umfassendes ANA-Panel (antinuklearer Antikörper) sowie normale Komplementspiegel. Eine maligne Hypertonie (HTN) wurde mit negativen Metanephrinen und Nierenultraschall ohne Anzeichen einer Nierenarterienstenose ausgeschlossen. Wiederholte LA-Tests wurden durchgeführt und einen Monat nach dem ersten positiven Ergebnis als negativ (6,6 Sekunden) gemeldet. Es wurde angenommen, dass zu diesem Zeitpunkt ein falsch negatives Ergebnis vorliegt, da Antiphospholipid-Antikörper mit Plasmapherese entfernt werden können. LA wurde 7 Wochen nach der Plasmapherese erneut wiederholt, an dieser Stelle positiv (10 Sekunden), was einige Tage später erneut bestätigt wurde. Die Magnetresonanztomographie des Gehirns (MRT) zeigte einen Infarkt der rechten Parietooccipitalregion, der linken Occipitalpolarregion und der rechten Kleinhirnhemisphäre im Einklang mit dem katastrophalen Antiphospholipidsyndrom (Abbildung 1). Die wiederholte MRT zeigte eine petechiale hämorrhagische Umwandlung des Infarkts, und die Antikoagulation wurde zu diesem Zeitpunkt gemäß den Empfehlungen der Neurologie verschoben. Die Patientin wurde aufgrund ihres anhaltenden Nierenversagens mit einer Hämodialyse begonnen. Es wurde eine Nierenbiopsie durchgeführt, die Hinweise auf eine akute und chronische thrombotische Mikroangiopathie ergab, an der sowohl Glomeruli als auch Arterien / Arteriolen beteiligt waren, was die Diagnose eines Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms begünstigte (Abbildung 2). Patient’s clinical features were consistent with CAPS (including multiple strokes, non-ST elevation myocardial infarction, end stage renal disease, intraretinal hemorrhage, renal biopsy with multiple arterial thrombi, and positive lupus anticoagulant).

Figure 1

MRI brain on presentation.

Figure 2

Kidney biopsy showing thrombotic microangiopathy.

Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Standardtherapie für das katastrophale Antiphospholipid-Syndrom eingeleitet, wie z. B. Steroide mit gepulster Dosis. Der Patient wurde anschließend auf Prednison gehalten. Leider besserte sich der Patient trotz Plasmapherese und Prednison klinisch nicht. Ihr Kreatinin blieb erhöht und die Sehschärfe verbesserte sich nicht. Angesichts der Besorgnis über die Verwendung von Cyclophosphamid bei der Behandlung von akutem Nierenversagen wurde es zu diesem Zeitpunkt zurückgehalten. Wir haben eine Überprüfung der Literatur durchgeführt, die für mehrere Fallberichte über erfolgreiche Ergebnisse mit Zusatz von Eculizumab zur Standardtherapie bei CAPS bemerkenswert war.

Nach eingehender Diskussion mit Patienten und Angehörigen über die Risiken und den Nutzen von Eculizumab wurde die Therapie eingeleitet. Der Patient wurde vor Beginn der Behandlung mit Eculizumab gegen Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae immunisiert. Zu diesem Zeitpunkt wurde Eculizumab wöchentlich 900 mg intravenös × 4 Wochen verabreicht, gefolgt von 1200 mg in Woche 5 und danach alle 2 Wochen fortgesetzt. Die Patientin wurde dann in eine Rehabilitationsstation gebracht, wo sie sich einer akuten Intensivtherapie unterzog und weiterhin dreimal wöchentlich eine Hämodialyse erhielt. Sie verjüngte sich langsam von Prednison und bleibt derzeit von der Steroidtherapie ab. Die Antikoagulation wurde wieder eingestellt, sobald die Bildgebung eine Auflösung des hämorrhagischen Fokus im Gehirn ergab. Der Patient wurde mit subkutanem Heparin begonnen, während er auf Blutungen untersucht wurde. Bei einer subtherapeutischen Heparin-Dosis wurde jedoch festgestellt, dass der Patient eine erhöhte partielle Thromboplastinzeit (PTT) entwickelte >100 Sekunden. Die Patientin hatte zuvor normale PTT-Spiegel; Trotz mehrfacher Versuche, unfraktioniertes Heparin (UFH) wieder zu initiieren, blieb ihre PTT supratherapeutisch, ohne Blutungserscheinungen. PTT normalisiert nach Beendigung der subkutanen Heparin. Zu diesem Zeitpunkt (7 Wochen nach dem ersten Test) wurde ein wiederholter LA-Test durchgeführt, der zu einem positiven Test von 10 Sekunden führte. Die DRVVT wurde zu dem Zeitpunkt durchgeführt, der zu einem Verhältnis von 1,15 führte (normal ist kleiner oder gleich 1,15). Es ist wichtig zu beachten, dass der Patient zu diesem Zeitpunkt Prednison erhielt.

Die Antikoagulation wurde anschließend abgebrochen und der Patient blieb unter Hämodialyse und Eculizumab. Patientin und Familie lehnten weitere Versuche ab Antikoagulation bis 5 Monate nach der ersten Präsentation, als sie sich erfolgreich einer Antikoagulation unterzog, wobei UFH in der Lage war, die therapeutische PTT aufrechtzuerhalten. Sie wurde anschließend mit der Coumadin-Therapie begonnen, an der sie bis heute festhält. Die MRT des Gehirns wurde 5 Monate nach der Präsentation wiederholt und zeigte keine akuten Veränderungen mit Anzeichen von chronischen Basalganglieninfarkten und ausgedehnter Enzephalomalazie (Abbildung 3).

Abbildung 3

MRT Gehirn 5 Monate nach Präsentation.

Die Patientin hat sich seit ihrer ersten Präsentation deutlich verbessert. Ihre Sehkraft hat sich verbessert, so dass sie Lichtschattierungen und Formen sehen kann, und sie hatte keine weiteren thrombotischen Episoden bei klinischer Präsentation und Bildgebung. Sie ist jetzt in der Lage zu gehen, was sie zu Hause nicht konnte. Ihre LDH hat sich auf 177 U / l normalisiert, Hämoglobin bleibt bei 13,5 g / dl und Thrombozyten sind 514.000 / µl. Schließlich hat sich ihr Kreatinin von 7,0 mg / dl bei Präsentation auf 1,6 mg / dl stark verbessert, und die Patientin wurde erfolgreich von der Hämodialyse genommen. Besonders hervorzuheben ist, dass eine Verbesserung der Symptome, der Sehschärfe und des Funktionsstatus des Patienten sowie der LDH und des Kreatinins aufgetreten ist, nachdem Eculizumab vor der Antikoagulation begonnen wurde.

2. Diskussion

APS ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch arterielle und / oder venöse Thrombose und wiederkehrenden fetalen Verlust gekennzeichnet ist und mit Thrombozytopenie assoziiert sein kann . Es wurde zuerst bei Patienten mit systemischem Lupus erythematös (SLE) erkannt und später in Verbindung mit anderen Autoimmunerkrankungen gefunden. Dieser Zustand wurde auch als Syndrom erkannt, das sich unabhängig von einer Grunderkrankung entwickeln kann, die als primäres APS bezeichnet wird . CAPS, eine tödliche Variante von APS mit einer Prävalenz von 1% der APS-Population, wurde erstmals 1992 beschrieben und definiert als Thrombose von mindestens drei verschiedenen Organsystemen über einen sehr kurzen Zeitraum mit histopathologischen Hinweisen auf multiple kleine Gefäßverschlüsse und hohe Titer von Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) .

Angesichts der Seltenheit von CAPS war unsere Fähigkeit, sie systematisch zu analysieren und zu untersuchen, eine Herausforderung. Daher wurde im Jahr 2000 vom Europäischen Forum ein Register erstellt, das alle veröffentlichten Fallberichte und neu diagnostizierten Fälle aus der ganzen Welt zusammenstellte. Diese Registrierung kann unter http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM frei eingesehen werden. Derzeit dokumentiert das CAPS-Register die gesamten klinischen Daten von 280 Patienten, deren klinische, Labor- und Managementdaten aufgezeichnet wurden. Danach wurde eine Analyse aus diesem Register von Patienten mit CAPS durchgeführt, in der die klinischen und Labormerkmale, auslösenden Faktoren, Therapien und Ergebnisse beschrieben wurden . In dieser GAP-Studienanalyse wurde allgemein festgestellt, dass das Geschlecht weiblich ist (72%) mit einem mittleren Alter von Jahren und mit einer Mehrheit, die an primärem APS leidet (40%), im Gegensatz zu SLE, Lupus-ähnlichen Erkrankungen und anderen Autoimmunerkrankungen. Interessanterweise wurde auch festgestellt, dass CAPS bei 46% der 280 Patienten die erste Manifestation von APS war. Auslösende Faktoren, die zur Entwicklung von CAPS führen, waren häufig Infektionen, Operationen, Entzug der Antikoagulation, Medikamente, geburtshilfliche Komplikationen, Neoplasien und Lupusfackeln . (Siehe Tabelle 1.)

Die klinische Manifestation von CAPS hängt von der von Thrombose betroffenen Organbeteiligung ab. Die wichtigsten Organe, die während der katastrophalen Episode beteiligt waren, waren die Nieren (71%), dicht gefolgt von Lunge (64%), Gehirn (62%), Herz (51%) und Haut (50%) . (Siehe Tabelle 1.) Unser Patient zeigte Nierenversagen, zerebrovaskulären Unfall, NSTEMI und schwere Hypertonie im Einklang mit der vorherigen Analyse der klinischen Manifestationen und Organbeteiligung bei Patienten mit CAPS. Interessanterweise wurde die Hypertonie unseres Patienten zunächst als mögliche ätiologische Quelle für die schwere Krankheitsmanifestation unseres Patienten aufgearbeitet. Es wurde jedoch berichtet und auch in den vorläufigen Kriterien für die Klassifizierung von CAPS implementiert, dass Bluthochdruck tendenziell in Verbindung mit einer Nierenbeteiligung auftritt . Seit 1998 wurde in der Studie an 50 Patienten mit CAP festgestellt, dass neununddreißig (78%) der Patienten eine Nierenbeteiligung hatten, die häufig mit einer häufig bösartigen Hypertonie einherging . Darüber hinaus wurden bei den meisten Patienten mit Nierenbiopsie renale thrombotische Ereignisse nachgewiesen, die eine Verschlusskrankheit kleiner Gefäße und eine thrombotische Mikroangiopathie zeigten . Die Nierenbiopsie unseres Patienten zeigte auch eine thrombotische Mikroangiopathie, ein pathologisches Merkmal von CAPS.

Laborbefunde bei CAPS-Patienten können Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, die häufig von Schistozyten begleitet wird, und disseminierte intravaskuläre Koagulationen (DIC) umfassen . Die Autoantikörper, die für die Diagnose von APS von Interesse sind, sind Anti-B2-Glykoprotein I, das durch einen enzymgebundenen immunosorbierenden Assay (ELISA), ein Anticardiolipin (aCL) oder einen Lupus-Antikoagulans (LA) -Assay nachgewiesen wurde . Die kürzlich 2006 überarbeiteten Klassifizierungskriterien für APS aktualisierten den Zeitrahmen für das Vorhandensein erhöhter Titer von Antiphospholipid-Antikörpern von >6 Wochen auf seine Persistenz für >12 Wochen . Unser Patient zeigte das Vorhandensein von LA-Antikörpern bei Aufnahme und sieben Wochen nach dem Krankenhausaufenthalt trotz Dialyse und Plasmapherese mit vorübergehendem Antikörperverlust. Die Überprüfung der Literatur ergab keine Aufschluss darüber, wie lange es dauern kann, wiederkehrende positive Antikörpertests nach der Plasmapherese zu entwickeln. Da unser Patient den Antikörper (LA Delta 6,2–6,6 Sekunden) vorübergehend nach der Plasmapherese verloren hat, möchten wir der Welt der Literatur hinzufügen, dass es 7 Wochen dauern kann, bis ein Wiederauftreten des erhöhten Titers von LA festgestellt wird. Es kann sich auch lohnen, diesen Zeitplan weiter zu untersuchen, da wiederholte Antikörpertests vor 12 Wochen ausreichend sein können.

Laboruntersuchungen sind zu wichtigen diagnostischen Kriterien für den Nachweis von APS geworden. Die LA-Aktivität wird durch Gerinnungstests nachgewiesen, die den Richtlinien der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) entsprechen, die 2009 von Pengo et al. dazu gehören (a) eine verlängerte phospholipidabhängige Gerinnungszeit, die bei einem Screening-Test festgestellt wurde (aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit und verdünnte Russell-Viper-Gift-Zeit), (b) das Versäumnis, die verlängerte Gerinnungszeit während der Mischungsstudien zu korrigieren, (c) die Korrektur der verlängerten Gerinnungszeit, die bei einem Screening-Test durch Zugabe von überschüssigen Phospholipiden festgestellt wurde, und schließlich (d) der Ausschluss anderer Koagulopathien . Der Screening-Testkriterien-Cutoff in den aktualisierten ISTH-Richtlinien enthält einen Cutoff-Wert über dem 99.

Das Lupus-Antikoagulans wurde in unserer Einrichtung mit dem STACLOT LA 20-Reagenzsystem getestet, das für den qualitativen Nachweis von LA im Plasma unter Verwendung von Phosphatidylethanolamin (HPE) in hexagonaler Phase entwickelt wurde. Der STACLOT-Assay verwendet ein phospholipidarmes Thromboplastin, das LA-empfindlich ist. Das LA-Testverfahren basiert auf folgendem Prinzip: Das Testplasma, das im Verdacht steht, LA zu enthalten, lässt man zunächst bei 37°C mit HPE und ohne dieses inkubieren. Als nächstes wird APTT an beiden Röhrchen unter Verwendung eines LA-empfindlichen Reagens durchgeführt; Wenn LA im Testplasma vorhanden ist, würde es durch HPE neutralisiert, und dies würde zu einer Verkürzung der Gerinnungszeit im Vergleich zu der des Röhrchens ohne HPE führen. Durch Vergleich der Differenz zwischen den beiden Gerinnungszeiten kann das Vorhandensein von LA-Antikörpern im Testplasma identifiziert werden. Dieser Test ist in der Lage, diese LA-Antikörper von Antifaktor-Antikörpern, Faktormängeln und Heparin zu unterscheiden, da alle vier Bedingungen eine Verlängerung des APTT-Tests verursachen können.

Ein Cutoff von delta ≥8 Sekunden wurde als positives Ergebnis ermittelt. Der Cutoff für den Assay beträgt 20 G / M2, wie es der Standard ist. Es wird berichtet, dass sowohl aktivierte partielle Thromboplastin-zeitbasierte Assays als auch verdünnter Russells Viper-Gift-Zeit-Assay für LA geeignet sind und ein positiver Test ausreicht LA-Positivität .Die Differentialdiagnose für CAPs ist eine Herausforderung, da Sepsis, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) alle ähnliche Merkmale aufweisen . Die Unterschiede zwischen diesen Entitäten können jedoch aufgearbeitet werden, um sie als Diagnose richtig auszuschließen. Patienten mit Sepsis und CAPS teilen die Symptome des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (SIRS) und da diese Infektion ein häufigster auslösender Faktor für CAPS ist, können sie koexistieren. TTP weist ähnliche Merkmale von Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie, Schistozyten, Nierenfunktionsstörungen und neurologischen Merkmalen auf, neigt jedoch nicht zu positiven Antiphospholipid-Antikörpern . Die Differentialdiagnose unseres Patienten bei der Aufnahme beinhaltete TTP; es wurde jedoch festgestellt, dass ihre ADAMTS13-Aktivität >5% betrug und somit nicht mit TTP übereinstimmte und LA positiv war. Die Diagnose von CAPS aus anderen mikroangiopathischen Syndromen kann aufgrund des akuten Auftretens einer Thrombose, die zu einem Versagen mehrerer Organe führt, sehr schwierig sein; Daher sind eine frühzeitige Diagnose und Behandlung für das Überleben des Patienten unerlässlich.

Die Behandlungsrichtlinien für CAPS umfassen eine Kombination aus Antikoagulanzien (AC), Kortikosteroiden (CS), intravenösen Immunglobulinen (IVIG), Plasmaaustausch (PE) und Cyclophosphamid . Es sind jedoch neue therapeutische Modalitäten für die Behandlung von CAPS aufgetaucht, insbesondere bei refraktären CAPS. Diese Behandlungsmodalitäten umfassen Rituximab, Defibrotid und Eculizumab . Rituximab, ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen CD20-Oberflächenantigen auf B-Zellen, ist für die Behandlung des CD20+ B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms und der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Rituximab wurde auch bei der Behandlung von Patienten mit schwerem, refraktärem SLE berichtet . Berman et al. überprüfung des CAPS-Registers und Identifizierung von 20 mit Rituximab behandelten Patienten, bei denen sich 75% dieser Patienten von CAPS erholten und 20% während des katastrophalen Ereignisses starben. Angesichts der Ergebnisse dieser Überprüfung wurde festgestellt, dass Rituximab eine Rolle bei der Behandlung von aPL-positiven Patienten und solchen mit refraktären CAPS spielen könnte, aber seine Wirksamkeit konnte nicht mit Rituximab allein verglichen werden, da die Patienten eine kombinierte Therapie mit AC, CS, PE und / oder IVIG erhielten. Darüber hinaus war die Patientenstichprobengröße zu klein, um fundierte Schlussfolgerungen zu ziehen . Defibrotid, eine weitere Behandlungsoption, ist eine Mischung aus einzelsträngigem und doppelsträngigem Phosphodiesteroligonukleotid, das aus DNA der Schweinemukosa gewonnen wird, und sein Wirkmechanismus besteht darin, die Bildung von Blutgerinnseln durch Hochregulierung von Prostacyclin und Prostaglandin E2 zu verringern, Reduktion von Leukotrien B4, Hemmung der Monozyten-Superoxid-Anionengeneration, Expression von Thrombomodulin auf vaskuläre Endothelzellen und Veränderung der Thrombozytenaktivität . Nach Espinosa et al. Defibrotid wurde bei zwei Patienten mit CAPS berichtet. Der erste Patient, der anfänglich mit Thrombozytopenie, Proteinurie und Weichteilnekrose seiner Ziffern konfrontiert war, hatte ein gutes Ergebnis, aber der zweite, der anfänglich mit Nierenversagen durch Darm- und Hautthrombose kompliziert war, hatte ein unglückliches Ergebnis, das zum Tod führte. In der CAPS-Registerstudie mit 280 Patienten wurde festgestellt, dass die Erholung bei den mit Antikoagulanzien behandelten Patienten häufiger war, aber da die meisten Patienten eine Kombinationstherapie erhielten, wurde die höchste Erholungsrate durch Kombination von AC, CS zusätzlich zu PE und / oder IVIG erreicht. Cyclophosphamid in dieser Studie zeigte keinen großen Nutzen, aber dies ist wahrscheinlich auf seine Verwendung in den schwersten Fällen von CAPS zurückzuführen . Angesichts der Schwere des akuten Nierenversagens unseres Patienten und der Besorgnis über die Nierentoxizität der Therapie haben wir beschlossen, auf die Anwendung von Cyclophosphamid zu verzichten.

Obwohl wir versucht haben, bei unserem Patienten eine Antikoagulation anzuwenden, haben wir eine signifikant verlängerte PTT bei Verwendung von subkutanem unfraktioniertem Heparin festgestellt. Ätiologie solcher Antwort ist unklar, und Überprüfung der Literatur hat ähnliche Fälle nicht offenbart. Wiederholen Sie den LA-Test zum Zeitpunkt der Rückkehr des positiven Antikörpers mit Delta von 10 Sekunden. Der Patient blieb zu diesem Zeitpunkt auf Prednison, was möglicherweise zu einer Abnahme des Antikörpertiters beitrug trotz seines Wiederauftretens.

Angesichts des fehlenden Ansprechens unseres Patienten auf die Standardtherapie und der Unfähigkeit zur Antikoagulation ergab unsere Überprüfung der Literatur vier Publikationen zum erfolgreichen Management von CAPS unter Verwendung von Eculizumab . Eculizumab ist derzeit von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie zugelassen und wurde kürzlich auch von der FDA zur Behandlung des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms zugelassen . Wir möchten die Literaturdatenbank eines weiteren Fallberichts von CAPS, die mit Eculizumab behandelt wurden, aktualisieren.

Es wurden verschiedene Mechanismen für die Pathogenese katastrophaler APS vorgeschlagen, wie molekulare Mimikry, Infektionen, Aktivierung des Endothelmikrogefäßsystems und kleine Gefäßverschlüsse, die zu SIRS und Freisetzung von Entzündungszytokinen führen Komplementprodukte (C3, C5), die in Kombination mit aPL-Antikörpern zu einer für CAPS charakteristischen Thrombose geführt haben . Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen der Pathogenese von CAPS weiterhin ungeklärt sind, haben viele Theorien vorgeschlagen, dass die unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems ein Hauptfaktor ist, durch den aPL-Antikörper Gewebeverletzungen induzieren . In Mausmodellen wurde APS durch passive Übertragung von aPL-IgG-Antikörpern induziert, und es wurde festgestellt, dass die Komplementblockade bei C3 unter Verwendung von Crry-Ig, einem exogenen Inhibitor von C3, in diesen Mausmodellen fetalen Verlust, Wachstumsverzögerung und Gewebeverletzung verhinderte . Darüber hinaus wurde in einer anderen Studie an Mausmodellen gezeigt, dass die C5a-C5aR-Wechselwirkung ein kritischer Effektor einer durch aPL-Antikörper induzierten Gewebeverletzung ist und dass C5aR-Mangel, C5aR-Antagonist und monoklonale Anti-C5-Antikörper Mediatoren und Effektoren einer Gewebeverletzung hemmen und die schädlichen Wirkungen von aPL-Antikörpern verhindern . Eine andere Studie zeigte auch, dass C6-defiziente Mäuse deutlich reduzierte Thrombozyten-Leukozyten-Aggregate und thrombotischen Verschluss hatten. Tiere, die erneut mit Anti-C5-Antikörpern behandelt wurden, verhinderten die prothrombotische Aktivität von aPL-Antikörpern, was die Tatsache unterstützt, dass das terminale Komplement ein wichtiger pathogener Implikator im Mechanismus der aPL-Antikörper-vermittelten Thrombose ist, was letztendlich darauf hindeutet, dass Anti-C5-Antikörper bei der Behandlung von Patienten mit CAPS nützlich sein könnten .

Da mehrere Studien gezeigt haben, dass die Komplementaktivierung eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der APL-Antikörper-vermittelten Thrombose spielt, wurde die Verwendung eines terminalen Komplementhemmers Eculizumab bisher in wenigen Fallberichten zum Antiphospholipid-Syndrom in der Literatur als neuartige Therapie berichtet . Die erste Fallstudie, die über die Verwendung von Eculizumab zur Behandlung von CAPS berichtet, berichtet von Lonze et al. war von einem Patienten, dessen Primärinfarkt zu einem Infarkt seiner Leber, Milz, seines Herzens und seiner Nieren geführt hatte. Da sich die Nierenfunktion des Patienten nie erholte, wurde er zur Nierentransplantation überwiesen und erhielt Eculizumab als Prophylaxe zur Vorbeugung einer thrombotischen Mikroangiopathie bei CAPS . Im Anschluss daran berichtete eine Studie von Shapira et al. zeigte eine anhaltende Remission bei rezidivierenden thrombotischen Ereignissen mit Eculizumab-Therapie für >3 Jahre eines jungen Mannes mit CAPS, der gegen andere Standardinterventionen resistent war. Angesichts dieser Befunde und des positiven Ergebnisses der Anwendung von Eculizumab wurde eine Fallserie von drei Patienten berichtet, die Eculizumab nach einer Nierentransplantation erhielten und eine Verbesserung der thrombotischen Mikroangiopathie aufgrund von APS zeigten . Interessanterweise wurde eine Folgefallserie von Lonze et al. die Who berichtete, dass der erste Fallbericht über die Anwendung von Eculizumab bei CAPS vor einer Nierentransplantation kürzlich in der Literatur vermerkt wurde. Diese Fallserie bestand aus drei Patienten mit APS, zwei mit CAPS in der Vorgeschichte, die zusammen mit Eculizumab mit systemischer Antikoagulation behandelt wurden. Die Anwendung von Eculizumab bei diesen Patienten vor und nach einer Nierentransplantation mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Monaten bis 4 Jahren zeigte bisher ein erfolgreiches Ergebnis funktionierender Nierentransplantate. Diese veröffentlichten Fallberichte bestätigen erneut die Tatsache, dass Eculizumab ein vielversprechender Wirkstoff zur Vorbeugung von CAPS ist.

3. Schlussfolgerung

Die Bedeutung der Untersuchung von Komplement-Inhibitoren für die Behandlung von Patienten mit CAPS verdient sicherlich klinische Aufmerksamkeit. Wir möchten einen weiteren Fall von erfolgreicher Behandlung von CAPS mit Eculizumab berichten, der bisher eine vielversprechende Genesung bei einer bekannten tödlichen Krankheit zeigt. Eculizumab wurde bei unserer Patientin während des anfänglichen Krankheitsverlaufs ohne Heparin angewendet. Darüber hinaus ist es wichtig anzuerkennen, dass Heparin basierend auf Mausmodellen einen inhibitorischen Mechanismus gegen die Komplementaktivierung aufweist . Der erfolgreiche Verlauf unserer Patientin während ihrer ersten Präsentation konnte auf die positive Rolle von Eculizumab und seine Aktivität gegen Komplementaktivierung zurückgeführt werden. Dies geschah ohne viel zusätzlichen Nutzen von Heparin aufgrund anfänglicher Nebenwirkungen auf das Medikament. Mit dem anhaltenden Erfolg unseres Patienten bis zur Genesung ist es wichtig, die Rolle von Komplementhemmern als direkte Therapie bei CAPS hervorzuheben. Dieser Fallbericht unterstreicht erneut die Bedeutung von Komplementhemmern wie Eculizumab für das zukünftige Management, die Behandlung und die Prävention von CAPS.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels besteht.