Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, muss sie ihre DNA replizieren, um den beiden Tochterzellen eine Kopie zu liefern. Dieser Prozess beginnt an bestimmten Regionen im Genom, bekannt als „Ursprünge der Replikation.“ Eine Reihe von Proteinen versammeln sich an diesen Stellen in einer geordneten und sequentiellen Weise. Molekulare ‚Tags‘ müssen diesem Proteinkomplex jedoch von spezifischen Enzymen hinzugefügt werden, bevor die Replikation initiiert werden kann.

Aufrechterhaltung eines zeitlichen Programms für die Replikationsinitiierung

Der molekulare Dialog, der zur Aktivierung von Replikationsursprüngen führt, muss streng kontrolliert werden, um zu verhindern, dass die Replikation zu schnell erfolgt und das System überlastet wird. „Unter normalen Bedingungen gibt es viel mehr Replikationsursprünge, als tatsächlich verwendet werden. Wir vermuten, dass in präkanzerösen Zellen viele dieser normalerweise ruhenden Ursprünge unangemessen aktiviert werden „, bemerkt David Shore, Professor in der Abteilung für Molekularbiologie der UNIGE. Gibt es Schutzmaßnahmen, die direkt auf der Ebene der Replikationsursachen eingreifen? Dies versuchten die Forscher der UNIGE anhand von Hefe herauszufinden, einem einzelligen Pilz, der als Modellorganismus dient, weil er in vielerlei Hinsicht wie eine Säugetierzelle funktioniert. „Wir wollten die mögliche Rolle eines Proteins namens Rif1 bestimmen, da es kürzlich an der Kontrolle der DNA-Replikation in mehreren Organismen, einschließlich Hefe und menschlichen Zellen, beteiligt war“, berichtet Stefano Mattarocci, Erstautor der Studie.

Entfernen Sie einfach die molekularen Tags

In Zusammenarbeit mit Forschern des Friedrich-Miescher-Instituts Basel und des Vanderbilt University Medical Center in Nashville (USA) entdeckten die Biologen, dass Rif1 den Zeitpunkt der DNA-Replikation reguliert, indem es direkt auf der Ebene der Replikationsursprünge wirkt. „Rif1 rekrutiert ein spezifisches Enzym namens PP1, das die molekularen ‚Tags‘ entfernt, die erforderlich sind, um den Replikationsprozess zu starten“, erklärt Maksym Shyian, Co-Hauptautor des Artikels.

Die Bindung von Rif1 an dieses Enzym hemmt die vorzeitige Auslösung der DNA-Replikation. „Diese Schutzmaßnahmen sind wahrscheinlich Teil eines Systems, das DNA-Replikationsstress verhindert“, berichtet David Shore. Dieser Stress, der insbesondere bei präkanzerösen Läsionen induziert wird, ist durch eine erhöhte DNA-Replikationsrate gekennzeichnet, die DNA-Schäden und Genominstabilität hervorruft, Haupttreiber der Tumorbildung.