Ozcans Team identifizierte die Auswirkungen von Celastrol vor einigen Jahren zunächst durch einen Bildschirm mit mehr als 1.000 Verbindungen. Ozcan gründete später ERX Pharmaceuticals, um Celastrol und andere Leptinsensibilisatoren in die klinische Entwicklung zu bringen; Das Unternehmen testet Celastrol jetzt in klinischen Phase-1-Studien.Die neue Studie zeigt, dass Celastrol über einen entzündungsfördernden Signalweg wirkt, indem es die Mengen eines Rezeptors namens IL1R1 erhöht. Dieser Rezeptor, der Signale vom Zytokin Interleukin 1 empfängt, ist im Wesentlichen der Gatekeeper für die metabolischen Wirkungen von Celastrol, so die Studie.“Wenn Sie IL1R1 ausschalten, ist die Leptin-sensibilisierende und Anti-Adipositas-Wirkung von Celastrol vollständig verschwunden“, sagt Ozcan, der leitende Forscher der Studie.Mäuse mit IL1R1-Mangel verloren auch die anderen metabolischen Vorteile von Celastrol, darunter die Eindämmung der Insulinresistenz / Typ-2-Diabetes.

Was ist gut?Wissenschaftlich scheint der Befund etwas überraschend, aber er steht im Einklang mit Ozcans früheren Entdeckungen. In Nature Medicine (2011) und Cell (2017) veröffentlichte Arbeiten weisen darauf hin, dass die Beziehung zwischen Entzündung und Fettleibigkeit komplexer zu sein scheint als bisher angenommen. Entzündungsreize – Zytokine oder Aktivierung entzündlicher Signalwege – sollten dazu beitragen, die Entwicklung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes voranzutreiben. Ozcan und seine Kollegen zeigten jedoch, dass entzündliche Signale tatsächlich vorteilhaft und erforderlich sind, um die Glukosehomöostase unter Kontrolle zu halten. Tatsächlich ist Leptin selbst ein entzündungsförderndes Zytokin.“Grundsätzlich glaube ich, dass entzündliche Signalkaskaden fälschlicherweise als Sündenbock für Fettleibigkeit und Diabetesforschung angesehen wurden“, sagt Ozcan. „Im Gegenteil, unsere Arbeit hat gezeigt, dass es wahrscheinlich die Funktionsstörung entzündungsfördernder Signalwege ist, die zur Entwicklung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes beiträgt. Das Problem ist, dass der Körper resistent gegen Zytokin-Signalisierung wird, anstatt Zytokin-Aktion ist das Problem.“

In jedem Fall glauben die Forscher, dass es möglich sein könnte, die Zytokinsignalisierung über ILR1 zu nutzen, um unseren Stoffwechsel zu verändern und uns beim Abnehmen zu helfen.

Finden von IL1R1

ILR1 wurde durch einen schrittweisen Ansatz identifiziert. Die Forscher untersuchten zunächst, wie Celastrol die Genexpression im Hypothalamus verändert, dem Teil des Gehirns, in dem Leptin seine Signalübertragung durchführt. Sie schufen drei Gruppen: magere Mäuse, Mäuse, die durch Überfütterung fettleibig wurden, und Mäuse, die fettleibig waren, weil ihnen funktionierende Leptinrezeptoren fehlten.Durch die Analyse der RNA im Hypothalamus aus allen drei Gruppen, Ozcan und Kollegen homed in auf eine Gruppe von Genen, deren up-oder down-regulation könnte plausibel Konto für celastrol Effekte. Letztendlich verengte sich ihre Suche auf Gene, die spezifisch in den überfütterten adipösen Mäusen verändert waren, die noch Leptinrezeptoren hatten. IL1R1 stieg an die Spitze der Liste.

Der IL1R1-Befund bietet neue potenzielle Optionen für die Behandlung von Fettleibigkeit. Celastrol produziert ermutigende Gewichtsverlust Ergebnisse so weit in den frühen Studien, aber sollte es letztlich scheitern, kann es jetzt andere Wege zu erkunden.

„Wir werden nun untersuchen, was IL1R1 hochreguliert“, sagt Ozcan. „Es könnte zur Entwicklung neuer Moleküle zur Behandlung von Fettleibigkeit und damit verbundenen Krankheiten führen. Dies ist ein neues Kapitel zum Verständnis der Regulierung des Hungers.“Xudong Feng, PhD, und Dongxian Guan, PhD, von der Abteilung für Endokrinologie und F.M. Kirby Neurobiology Center am Boston Children’s Hospital waren Co-Erstautoren des Papiers. Die Studie wurde vom Department of Medicine am Boston Children’s Hospital, den National Institutes of Health und der Fidelity Biosciences Research Initiative finanziert. Ozcan ist wissenschaftlicher Gründer, Aktionär und Mitglied des Board of Directors von ERX Pharmaceuticals.