Wir verwendeten ein nicht-homogenes Multi-State-Modell, um die Häufigkeit der Überdiagnose aus der erwarteten Anzahl von nicht-progressiven BCs unter den Bildschirm-erkannten Krebsfällen in der Bevölkerung zu schätzen-basiertes organisiertes Screening-Programm mit Mammographie bei Frauen 50-69 in Stockholm County, Schweden. Wir fanden heraus, dass nur 0,43% der am Bildschirm erkannten invasiven Fälle überdiagnostiziert wurden. Die Häufigkeit der Überdiagnose in der vorherrschenden Runde war dreimal höher als in den folgenden Runden. Wir haben gezeigt, dass das inhomogene Modell besser zu den Daten passt als das homogene Modell.Die veröffentlichten Schätzungen der Häufigkeit von Überdiagnosen variierten aufgrund der Art des Screening-Programms, des Studiendesigns, der Wahl der Kontrollgruppe, der Schätzmethode und der Anpassung für die Vorlaufzeit (die Zeit, um die das Screening die Diagnose im Vergleich zum Fehlen des Screenings voranbringt) . Eine auf schwedischen Daten basierende Überdiagnose wurde in vier RCTs und zwei Beobachtungsstudien geschätzt.
Schätzung der Überdiagnose basierend auf dem schwedischen RCTs
In der Stockholmer Studie wurden zwei Screening-Runden für 40.318 Frauen im Alter von 40 bis 64 Jahren durchgeführt, und 20.000 Kontrollen wurden ebenfalls zu einer Screening-Runde am Ende der Studie eingeladen. Auf der Grundlage der Stockholmer Studie wurden zwei Schätzungen der Überdiagnose vorgenommen. Gotzsche fand 49% Überdiagnose durch Vergleich des relativen Risikos aller BCs im Screening-Zeitraum . Wenn jedoch die zunehmende Inzidenz aufgrund einer früheren Erkennung von Krebs (das sogenannte Vorlaufzeitproblem) nicht getrennt wird, führt dies zu einer Überschätzung der Überdiagnose. Moss fand heraus, dass die invasive (0,81 versus 0,85 pro 1000 Personenjahre in der gescreenten und in der Kontrollgruppe) und alle BC kumulative Inzidenzraten (0,88 versus 0,91 pro 1000 Personenjahre in der gescreenten und in der Kontrollgruppe) waren ähnlich zwischen zwei Armen über 15 Jahre Follow-up . Es sollte beachtet werden, dass die Überdiagnose bei diesem Ansatz wahrscheinlich unterschätzt wurde, da die Kontrollgruppe auch zu einem einzigen Bildschirm eingeladen wurde, was zu einer gewissen Überdiagnose in der Kontrollgruppe führen könnte. Unsere Befunde zur Häufigkeit von Überdiagnosen in den nachfolgenden Screening-Runden des organisierten Screening-Programms stimmten mit Moss ‚Befund in der Stockholmer Studie überein, der keine Hinweise auf eine Überdiagnose infolge von Vorfallscreenings zeigte .Ähnliche Ergebnisse wurden in der Zwei-Bezirks-Studie und der Göteborg-Studie gefunden; -0,02 und -0,03 pro 1000 absolute überschüssige kumulative Inzidenz aller BCs wurden in der gescreenten Gruppe in den beiden Studien gefunden. In: Duffy et al. anwendung eines homogenen Vier-Zustands-Modells zur Quantifizierung der Überdiagnose . Die Häufigkeit der Überdiagnose in der prävalenten und den beiden folgenden Runden betrug 3,1% / 4,2% bzw. 0,3% / 0,3% in den Zwei-County / Göteborg-Studien. Diese Schätzungen stimmen mit unseren Schätzungen überein und bestätigen eine geringe Überdiagnose. Unter Verwendung von 29-Jahres-Follow-up-Daten aus einem County der Zwei-County-Studie, Yen et al. ferner wurde bestätigt, dass das Screening in der untersuchten Gruppe (Risikoverhältnis 1,00), in der 100.000 zusätzliche Screenings durchgeführt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht zu einer übermäßigen Inzidenz von BC führte. Es wurden keine Hinweise auf eine Überdiagnose für invasive oder In-situ-BC gefunden .
Die Schätzung der Überdiagnose basierend auf der Malmö I-Studie wurde aufgrund des Stop-Screen-Designs (Frauen in der Kontrollgruppe wurden nie zum Screening eingeladen) und einer angemessenen Nachbeobachtungszeit als zuverlässig angesehen . Zackrisson et al. schätzte die Häufigkeit der Überdiagnose auf 10% für alle BCs und 7% für invasive BCs bei Frauen im Alter von 55 bis 69 Jahren nach dem Zufallsprinzip Zuordnung durch Vergleich der Inzidenzrate zwischen der eingeladenen und der Kontrollgruppe nach 15 Jahren Nachbeobachtung nach dem Ende der Studie . Das britische BC-Panel berechnete die geschätzte Überdiagnose neu, indem es die überschüssigen Zahlen mit verschiedenen Nennern verglich, z. B. der Anzahl der Krebserkrankungen, die während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums in der Kontrollgruppe / eingeladenen Gruppe diagnostiziert wurden, oder der Anzahl der Krebserkrankungen / screeningerkannten Krebserkrankungen, die im Screening-Zeitraum in der eingeladenen Gruppe diagnostiziert wurden . Die Schätzungen schwankten zwischen 11% und 29%. Obwohl RCTs eine gute Gelegenheit zur Quantifizierung der Überdiagnose bieten können, bleibt die Verallgemeinerbarkeit für das aktuelle organisierte Screening-Programm zweifelhaft.
Schätzung der Überdiagnose basierend auf den organisierten Screening-Programmen
Zahl et al. verwendete die altersspezifische Inzidenz invasiver BC während 1971-2000, um die zunehmende Inzidenz nach Einführung des mammographischen Screenings in Schweden zu quantifizieren . Sie schätzten, dass die Häufigkeit der Überdiagnose bei Frauen im Alter von 50-69 Jahren 45% betrug; Die Vorlaufzeit wurde jedoch nicht richtig angepasst und der Anstieg der Inzidenz im Laufe der Zeit wurde nicht berücksichtigt. Jonsson et al. außerdem wurde der Inzidenzratenansatz angewendet, um die Überdiagnose in 11 von 20 Ländern nach Durchführung eines organisierten Screenings zu quantifizieren . Die Inzidenz vor dem Screening (15 Jahre vor Beginn des Screenings) wurde verwendet, um die erwartete Inzidenz ohne Screening während des Screeningzeitraums bis zum Jahr 2000 zu berechnen. In der stabilen Phase wurden die Überdiagnoseraten für die Altersgruppen 50-59 und 60-69 nach Anpassung der Vorlaufzeit auf 54% bzw. 21% geschätzt. Es sollte angemerkt werden, dass die erhöhte Inzidenz aus einem vorherrschenden Screening-Effekt bei Neuankömmlingen, potenziellen Veränderungen der Risikofaktoren, die zu sich ändernden Trends führen, usw. resultieren kann; Daher sollte es nicht vollständig auf eine Überdiagnose zurückgeführt werden . Die Daten aus dem organisierten Screening-Programm in Stockholm County wurden jedoch nicht in diese Studie aufgenommen, und die Wahl des Zeitraums vor dem Screening könnte die Schätzung der Überdiagnose beeinflusst haben . Daher war es schwierig, mit unseren Ergebnissen zu vergleichen.
Schätzung der mittleren Aufenthaltszeit
Unsere Schätzungen der MSTs für Frauen im Alter von 40-49, 50-59 und 60-69 (2,60, 2,16 und 3,52 Jahre) waren niedriger als zuvor berichtete MSTs in der Zwei-Grafschaft-Studie (2,44, 3,70 und 4,17 Jahre) . Es gibt mehrere Gründe für die kürzeren MSTs in unserer Studie. Erstens repräsentiert die Aufenthaltszeit in unserem Modell die Aufenthaltszeit im progressiven BCs. Die nicht progressiven BCs mit unendlicher Aufenthaltszeit wurden getrennt. Zweitens wurde gezeigt, dass es einen Zusammenhang zwischen Hormonersatztherapie (HRT), BC-Risiko und Aufenthaltszeit gibt . In Schweden nahm der Einsatz von HRT ab 1990 zu und ging nach 2002 zurück, und der größte Teil der HRT-Anwendung erfolgte in der Altersgruppe der 50- bis 59-Jährigen . Die Anwendung von HRT erhöht das Risiko eines invasiven lobulären Karzinoms, das eine kürzere Verweilzeit als das duktale Karzinom hat . Dies könnte erklären, warum wir bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren niedrigere Schätzungen für MST erhalten haben. Eine andere Erklärung kann sein, dass Duffy et al. verwendete Alter bei zufälliger Zuordnung, um die Bevölkerung in Altersgruppen zu klassifizieren, unabhängig davon, wie alt sie am Ende der Studie waren, und die MST wurde für diese Gruppen separat geschätzt. Zum Beispiel waren Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren bei zufälliger Zuordnung am Ende der Studie 57 bis 66 Jahre alt und somit während des Studienzeitraums durchschnittlich 3 bis 4 Jahre älter. Die Schätzung der längeren MST in der Altersgruppe 50-59 von Duffy et al. kann teilweise auf die längere MST zurückzuführen sein, die im Alter von 60 bis 69 Jahren beobachtet wurde. Im Gegensatz dazu könnte in unserem Modell eine Frau zur Wahrscheinlichkeit für die Schätzung von MST in verschiedenen Altersintervallen beitragen, wenn sie sich durch die Altersgruppen bewegen.
Besorgnis über die In-situ-Krebserkrankungen
Die Inzidenz von Duktalkarzinomen in-situ-Krebs hat seit der Einführung des organisierten Screening-Programms signifikant zugenommen . Dieser Anstieg wurde als Marker für eine Überdiagnose angesehen . Eine Sensitivitätsanalyse wurde durchgeführt, indem das In-situ- und das invasive BCs im selben Zustand kombiniert wurden, um die Überdiagnose abzuschätzen (Zusätzliche Dateien 1 und 2). Unter 9631 in-situ- und invasiven BC-Fällen wurden 51,6 nicht progressive BC-Fälle gefunden, was einer Überdiagnose von 0,54% entspricht (Zusätzliche Datei 3). Obwohl eine etwas höhere Überdiagnose festgestellt wurde, war die Häufigkeit der Überdiagnose immer noch gering. Ähnliche Ergebnisse wurden durch das Sechs-Staaten-Modell bei Frauen im Alter von 40 bis 49 Jahren gezeigt, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit der im Screening nachgewiesenen In-situ-Krebserkrankungen ohne Screening klinisch aufgetreten wäre .
Stärken und Einschränkungen
Unsere Schätzung der Überdiagnose basierend auf einem inhomogenen Modell und groß angelegten Screening-Daten hat mehrere Stärken. Erstens ist dies nach unserem besten Wissen die erste Studie mit individuellen Screening-Anamnesen zur Quantifizierung der Häufigkeit von Überdiagnosen im Stockholm Organized Screening Program. Aggregierte Daten, die in den meisten Studien verwendet werden, können die tatsächliche Exposition des Screenings nicht widerspiegeln. Im Stockholmer Screening-Programm wurden von Anfang an individuelle Screening-Historien gesammelt, qualitätsgeprüft und regelmäßig im Register gespeichert. Datum und Status der Teilnahme, mammographische Ergebnisse, Follow-up-Bewertungen und Krebsergebnisse wurden prospektiv aufgezeichnet . Zweitens wurde die nicht gescreente Population (erwartete Anzahl von BCs ohne Screening) aus der naturhistorischen Modellierung erhalten, die die gleichen Merkmale (Risiken) zwischen der nicht gescreenten Population und der gescreenten Population aufweist. Bias, die sich aus der Wahl der Kontrollgruppen ergeben, könnten so verhindert werden. Drittens wurden altersspezifische Inzidenz und Aufenthaltsdauer in unserem Modell berücksichtigt. Stückweise konstante Übergangsraten wurden im inhomogenen Modell verwendet und passten die Daten besser an als das traditionelle homogene Modell mit konstanten Raten.
Es gibt einige Einschränkungen, die unsere Schätzungen der Überdiagnose beeinflusst haben können. Erstens kann der Erkennungsmodus von BC-Fällen falsch klassifiziert sein. Zum Beispiel könnten Frauen, die zwischen 1920 und 1941 geboren wurden, zu mindestens einer Screening-Runde im Stockholmer Prozess eingeladen worden sein. Die SSDs werden möglicherweise falsch als PSDs klassifiziert. Lidbrink et al. gefunden, dass in der organisierten screening in Stockholm, die Tumorgröße in den Screening-Einheiten, die Durchführung der Screening war ähnlich wie in der Einheit, wo die Studie durchgeführt wurde . Mammographie, die außerhalb des organisierten Screening-Programms durchgeführt wird, kann auch unsere Ergebnisse verzerren. Die Teilnahmequote in den dichter besiedelten Landkreisen in Schweden, einschließlich des Landkreises Stockholm, war niedriger als in anderen Landkreisen in Schweden, was auf einen höheren Zugang zur privaten Mammographie zurückzuführen sein könnte, insbesondere in den ersten Jahren des Programms . Die im privaten Sektor diagnostizierten Krebsfälle könnten im organisierten Screening-Programm als NPs falsch klassifiziert werden. Das Risiko, zum CP zu gelangen, könnte überschätzt werden, was zu einer Unterschätzung der Überdiagnose führt.Zweitens wurde eine Überdiagnose, die sich aus der Erkennung progressiver Krebsarten bei Frauen ergab, die starben, bevor der Krebs symptomatisch wurde, in unserer Studie nicht gezählt. Eine mögliche Erweiterung des Modells besteht darin, den Tod als separaten Zustand zu betrachten . In Stockholm betrug die Gesamtsterblichkeitsrate bei Frauen im Alter von 50-59 und 60-69 Jahren von 1989 bis 2014 3,2 und 7,98 pro 1000 Frauenjahre . So könnten während eines 2,16-jährigen Aufenthalts 6,91 Todesfälle pro tausend Frauen in diesen progressiven Bildschirm-erkannten Brustfällen im Alter von 50-59 Jahren erwartet werden. Mit anderen Worten, eine vernünftige Schätzung der Überdiagnose aufgrund des Todes wäre ungefähr 0,69% für Frauen 50-59. Die entsprechende Schätzung für die Frauen 60-69 wäre 2,8% bei einem 3,52-jährigen Aufenthalt. Der wahre Wert wird nach Berücksichtigung der Differenz zwischen Vorlaufzeit und Aufenthaltszeit niedriger sein.
Drittens sollten die bei der Modellierung der Naturgeschichte getroffenen Annahmen berücksichtigt werden. Wir gingen davon aus, dass die Testempfindlichkeit über die Zeit konstant ist, Alter, und Art des BC. Aufgrund fehlender Daten konnte der Effekt der Verbesserung von Screening-Tools wie der digitalen Mammographie nicht berücksichtigt werden. Darüber hinaus wurde angenommen, dass falsch negative Fälle in der nächsten Screening-Runde zur Vereinfachung der Likelihood-Funktion erkannt werden. Es könnte die Testempfindlichkeit leicht überschätzen. Darüber hinaus erfordert unser inhomogenes Modell eine bestimmte Initiierungszeit, in der der wahre Zustand entweder bekannt ist oder modelliert werden kann . Wir haben das Modell so eingeschränkt, dass das BC-Risiko vor dem Alter von 40 Jahren Null war. Eine Sensitivitätsanalyse wurde durchgeführt, um diese Modellannahme zu überprüfen. Die Ergebnisse waren ähnlich, wenn die Initiationszeit auf 35 oder 45 Jahre angenommen wurde (nicht gezeigt). Die durchschnittliche Inzidenzrate aus dem Stockholmer Krebsregister für die Jahre 1989-2004 wurde verwendet, um die Übergangsrate von frei von BC zu progressivem PCDP in der Altersgruppe 40-49 zu approximieren. Die zugrunde liegende präklinische Inzidenzrate könnte höher sein als die klinische Inzidenzrate, da die Inzidenz mit dem Alter zunimmt. Dies kann sich auf andere Schätzungen von Parametern auswirken, insbesondere auf die MST bei Frauen im Alter von 40 bis 49 Jahren, wenn die Rate nicht die Hintergrundinzidenz darstellt.Viertens könnte ein robusterer CI der Schätzung der Überdiagnose durch die Bootstrapping-Methode berechnet werden. Da jedoch die individuelle Screening-Anamnese für über 400.000 Frauen zur Abschätzung herangezogen wurde, war das Abschätzverfahren sehr zeitaufwändig.
Ein weiteres wichtiges Problem ist, dass die Likelihood-Funktion flach sein und zu einem Identifizierbarkeitsproblem führen kann. Auch wenn unser Modell gut zu den Daten passte, können wir eine Fehlspezifikation des Modells nicht ausschließen. Der echte Fortschritt von BC hätte in unserem Vier-Staaten-Modell zu stark vereinfacht werden können. Aufgrund unzureichender oder unvollständiger (zensierter) Daten kann es schwierig sein, die richtigen Schätzungen zu erhalten. Um andere Parameter erfolgreich abzuschätzen und die Überdiagnose weiter zu quantifizieren, stützt sich unser Modell auf die Informationen von klinisch erkannten Krebsarten, einschließlich ICs und NPs (die die informativsten Fälle im Datensatz waren, da die genaue Übergangszeit zur CP bekannt ist). Zuvor haben wir gezeigt, dass ein bestimmter Anteil (5-10%) einer nicht gescreenten Gruppe, wie Never-Attenders, das Modell stabilisieren kann . Daher scheint die Überprüfung der Likelihood-Funktion notwendig zu sein. Wir haben die Karush–Kuhn–Tucker-Bedingungen überprüft, um sicherzustellen, dass der Optimierungsalgorithmus tatsächlich konvergiert.
Unsere Ergebnisse liefern die folgenden Erkenntnisse für die zukünftige Forschung. Erstens wäre es wertvoll, die Periodeneffekte auf das BC-Risiko, die Aufenthaltszeit und die Empfindlichkeit zu bewerten, um zu untersuchen, wie die Exposition gegenüber HRT und digitaler Mammographie die Häufigkeit von Überdiagnosen beeinflusst hat. Zweitens muss ein weiterer Vergleich der Überdiagnoseschätzungen auf der Grundlage anderer Bewertungsmethoden, wie der kumulativen Inzidenzmethode, im selben Datensatz durchgeführt werden, um den politischen Entscheidungsträgern solidere Beweise für die weitere Bestätigung der Ergebnisse zu liefern .
Die Häufigkeit der Überdiagnose im organisierten Screening-Programm hängt vom latenten Anteil nicht progressiver BC-Fälle ab, aber auch vom Screening-Programm, bei dem eine höhere Teilnahmequote oder eine verbesserte Sensitivität aufgrund besserer Screening-Instrumente zu einer höheren Häufigkeit der Überdiagnose führen. Das Gleichgewicht zwischen Nutzen und Schaden des Screenings sollte in Betracht gezogen werden, und daher ist eine regelmäßige Überwachung der Mortalitätsreduktion und der Überdiagnose erforderlich .
