nøgleord

psoriasis; psoriasisartrit; bispekisumab; bispecific agent

introduktion

Psoriasis er en kronisk inflammatorisk hudlidelse, som i mindst 20% af tilfældene kunne være forbundet med arthritis (PsA) . Hud-og ledbetændelse drives af en bred vifte af veje, selvom flere bevislinjer understøttede den patogene model centreret på interleukin (IL)-23/IL-17A akse . Ved siden af IL-23/IL-17-aksen, der spiller en central rolle i psoriasispatogenesen, bidrager andre cytokiner med proinflammatorisk og/eller proproliferativ aktivitet til udviklingen af den psoriasisfænotype . Blandt dem resulterer IL-17F, der viser større end 50% strukturel homologi og overlappende biologisk funktion med IL-17A, 30 gange mindre biologisk aktiv end IL-17A . Både IL-17A og IL-17F udtrykkes i stigende grad i psoriatisk læsionshud og betændt synovium fra PsA . Tilsvarende kan IL-17A, IL-17F samarbejde med TNF om at inducere produktionen af vigtige proinflammatoriske cytokiner og dermed forstærke vævsbetændelse . Den dobbelte blokade af IL-17A og IL-17F inducerer en mere potent undertrykkelse af inflammatoriske signaler sammenlignet med den selektive IL-17A-eller IL-17F-inhibering, hvilket reducerer ekspressionen af inflammationsbundne gener og cytokiner såvel som den sygdomsrelevante immuncellemigration i større grad . Disse data gav begrundelsen for at udvikle et bispecifikt humaniseret monoklonalt IgG1-antistof, der samtidig kan neutralisere både IL-17A og IL-17F.

kliniske studier, der testede bimekisumab til behandling af psoriasis: det første i humane, placebokontrollerede, enkeltdosis-eskalerende studie, der randomiserede 13 forsøgspersoner til placebo og til eskalerende doser af bimekisumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg og 640 mg mg), viste lovende kliniske resultater . Alle forsøgspersoner, der fik en enkelt dosis ved baseline, blev fulgt i 20 uger. Klinisk respons blev påvist ved højere doser (160 mg, 480 mg og 460 mg) i uge 2, hvilket nåede den maksimale forbedring mellem uge 4 og 6, som blev opretholdt gennem 16-20 uger. Hos patienter, der blev behandlet med 480 mg og 460 mg injektion, blev reduktionen af sygdommens sværhedsgrad estimeret som mindst 90% forbedring af baseline psoriasis indeks sværhedsgrad område (PASI) score (PASI 90 respons) opnået af 83% af patienterne fra uge 6-12 og hos 90% ved uge 12. Samlet set blev 78 bivirkninger, der forekom hos alle 39 deltagere (inklusive placebo – og bimekisumab-behandlede personer) klassificeret som milde eller moderate, undtagen en. Den alvorlige bivirkning blev ikke klassificeret som behandlingsrelateret: den blev observeret hos en 40 mg bimekisumab-behandlet patient, og den bestod af opkastning, der krævede indlæggelse. Derefter blev en multi-center, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, parallel-gruppe, dosis-spænder, fase IIb undersøgelse (navngivet be ABLE forsøg) testet bimekisumab vs. placebo hos voksne patienter med moderat til svær kronisk plak psoriasis . Undersøgelsen omfattede en 12-ugers behandlingsperiode efterfulgt af en forlængelsesfase for kvalificerede patienter, hvor der som de personer, der ikke tilmeldte sig forlængelsesundersøgelsen, blev udført et sikkerhedsopfølgningsbesøg 20 uger efter den sidste dosis studiemedicin . BE ABLE-undersøgelsen omfattede 250 patienter med kronisk plakpsoriasis med et berørt kropsoverfladeareal på mindst 10% og PASI på mindst 12. Patienterne blev randomiseret 1:1:1:1:1:1 hver 4. uge i doser på 64 mg, 160 mg, 160 mg med 320 mg støddosis, 320 mg, 480 mg eller placebo subkutant . Det primære endepunkt i denne undersøgelse var opnåelsen af PASI90-respons i uge 12. Reduktionen af mindst 2 kategorier eller opnåelsen af klar eller næsten klar hudtilstand som defineret af Investigator ‘ s Global Assessment (IGA) i uge 8 og i uge 12, PASI90-respons i uge 8, PASI75-respons i uge 12 og PASI100-respons i uge 12 repræsenterede de sekundære endepunkter . Nioghalvfjerds procent og 60% af patienterne opnåede PASI90-og PASI100-respons i henholdsvis uge 12. Størrelsen såvel som den hurtige kliniske respons var imponerende, hvilket fremgår af det høje antal PASI90-respondenter i uge 8 (op til 86%), PASI75 (op til 93%) og PASI100 (op til 60%) i uge 12 . Den kliniske effekt var signifikant højere sammenlignet med placebo med hensyn til Pasi-og IGA-reduktion . Sikkerhedsdatasæt viste behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) hos 61% af de patienter, der blev behandlet med bimekisumab, vs. 36% af de placebobehandlede patienter. De hyppigst rapporterede Tees (>5% patienter i en hvilken som helst gruppe) i uge 12 var repræsenteret ved nasopharyngitis, infektioner i øvre luftveje, artralgi, stigning i lutamyltransferase, luftvejsinfektion, neutropeni, rhinitis, tonsillitis, hypertension, oral candidiasis, hovedpine, leukopeni og opkastning . Svampeinfektioner inklusive oral candidiasis, oral svampeinfektion, vulvovaginal mykotisk infektion og tinea pedis blev rapporteret i 9 (4.3%) patienter behandlet med bimekisumab, og de kunne forventes på grund af den beskyttende rolle af begge IL-17 cytokiner mod svampeinfektioner. AEs førte til seponering af behandlingen hos 4,8% af de patienter, der blev behandlet med bimekisumab, og hos 2,4% af placebogruppen .et fase Ib, dobbeltblindt, placebokontrolleret, proof-of-concept-forsøg randomiseret PsA-patienter til bimekisumab (n=39) eller placebo (n=14) i 20 uger . Forskellige dosisregimer blev testet samtidig med anvendelse af antiinflammatoriske og antireumatiske produkter, folsyre, analgetika og DMARDs. Sygdommens sværhedsgrad blev vurderet af American College of Rheumatology (ACR) score. Patienter, der fik acr20 (mindst 20% forbedring af baseline ACR score) respons, ACR50 og ACR70 sammenlignet med placebo . Primært effektendepunkt (ACR20 i uge 8) blev opnået hos 80% af patienterne, ACR50 i 40% og ACR70 i 23% (ACR70) . ACR50-og ACR70-responsrater blev hyppigere observeret ved uge 12 og uge 16 hos henholdsvis 57% og 37% af patienterne . Især var klinisk respons tydelig allerede i uge 2.

hos patienter med hudinvolvering med 3% kropsoverfladeareal var uge 8-responsrater for PASI75 og PASI100 henholdsvis 100% og 87%. Der blev ikke påvist nogen uventede sikkerhedssignaler, hvor størstedelen af Tees blev klassificeret som milde eller moderate, mens alvorlige bivirkninger ikke var relateret til studielægemidlet . Et nyligt udført multi-center, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, parallel-gruppe, dosisintervallet, fase IIb (BE ACTIVE) studie, der omfattede 206 patienter med PSA tildelt bimekisumab eller placebo i løbet af 12-ugers dobbeltblind behandlingsperiode efterfulgt af re-randomisering til de forskellige dosisblinde bimekisumab behandlingsgrupper i 36 uger . Den samlede behandlingsvarighed var 48 uger. ACR50 (primært endpoint) respons blev opnået hos op til 46% af de patienter, der blev behandlet med acr50, sammenlignet med 7% af de placebobehandlede patienter i uge 12 . Disse resultater blev opnået i en blandet patientpopulation, der udgøres af både biologisk na-kurtve og biologisk eksponerede patienter .3% af kropsoverfladearealet oplevede i op til 60% af tilfældene en fuldstændig hudklaration (PASI100), mens op til 65% havde PASI90 respons (sekundært endepunkt) vs. 7% af placebogruppen i uge 12 .

konklusion

andre bispecifikke biologiske midler er udviklet til behandling af psoriasis, og de testes nu i kliniske forsøg . Ikke desto mindre er bimekisumab det første bispecifikke biologiske middel, der kommer ind i fase III-programmet. Disse foreløbige data viste bemærkelsesværdigt en forhøjet og hurtig virkning af bimekisumab til rensning af huden og forbedring af ledbetændelse. Det ville være af interesse at have bekræftende data fra de 5 forsøg, der udgør det nuværende fase III-program, især fra head-to-head studier, der sammenligner bimekisumab med ustekinumab (NCT03370133), adalimumab (NCT03412747) eller secukinumab (NCT03536884) .

1. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) psoriasisartrit: epidemiologi, kliniske træk, kursus og resultat. Ann Rheum Dis 64: 14-17.
2. Chiricoshi A, Romanelli P, Volpe E, Borsellino G, Romanelli M (2018) Scanning af Immunopatogenese af Psoriasis. Int J Mol Sci 19.
3. Monin L, Gaffen SL (2018) Interleukin 17 familie cytokiner: Signalmekanismer, biologiske aktiviteter og terapeutiske implikationer. Kold foråret Harb Perspect Biol 10: a028522.B, B, Brooks J, DP, et al. (2008) det humane IL-17F/IL-17A heterodimeriske cytokinsignaler gennem IL-17ra/IL-17RC-receptorkomplekset. J Immunol 181: 2799-2805.
4. Maroof A, Smallie T, Archer s, Simpson CL, Griffiths M, et al. (2017) dobbelt IL-17A-og IL-17F-hæmning giver evidens for IL-17F-Bidrag til immunmedieret inflammatorisk hudrespons. J Invest Dermatol 137: S120.
5. Maroof a, Baeten D, Archer s, Griffiths M, Shav s (2017) IL-17F bidrager til human kronisk inflammation i synovialt væv: prækliniske beviser med dobbelt IL-17A og IL-17F hæmning med bimekisumab i psoriasisartrit. Ann Rheum Dis 76: A13-A.
6. Maroof A, Okoye R, Smallie T, Baeten D, Archer S, et al. (2017) dobbelt hæmning af IL-17A og IL-17F giver tegn på IL-17F Bidrag til kronisk inflammation i sygdomsrelevante celler. Ann Rheum Dis 76: 213.
7. van Baarsen LG, Lebre MC, van Der Coelen D, Aarrass S, Tang et al. (2014) heterogent ekspressionsmønster af interleukin 17A (IL-17A), IL-17F og deres receptorer i synovium af reumatoid arthritis, psoriasisartrit og slidgigt: mulig forklaring på manglende respons på anti-IL-17-terapi? Gigt Res Ther 16: 426.
8. Glatt s, Helmer E, Haier B, Strimenopoulou F, Price G, et al. (2017) første-i-human randomiseret undersøgelse af bimekisumab, et humaniseret monoklonalt antistof og selektiv dobbelthæmmer af IL-17A og IL-17F, ved mild psoriasis. Br J Clin Pharmacol 83: 991-1001.
9. Papp KA, Merola JF, Gottlieb AB, Griffiths CEM, Cross N, et al. (2018) Dobbelt neutralisering af både interleukin 17A og interleukin 17F med psoriasis: resultater fra BE ABLE 1, et 12-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 2b-forsøg. J Am Acad Dermatol 79: 277-286.
10. Glatt S, Baeten D, Baker T, Griffiths M, Ionescu L, et al. (2018) Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 77 : 523-532.
11. https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/Bimekizumab…sive-joint-and-skin-responses-for-psoriatic-arthritis-patients-nbsp
12. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
13. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.
14. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370133?term=bimekizumab&phase=2&rank=5
15. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412747?term=bimekizumab&phase=2&rank=4
17. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536884?term=bimekizumab&phase=2&rank=3