Hyponatræmi er den mest almindelige elektrolytiske abnormitet i klinisk praksis og har en rapporteret forekomst på 15-30% hos voksne.1,2 Det er især almindeligt ved hjertesvigt: det organiserede Program til at indlede livreddende behandling hos patienter indlagt på grund af hjertesvigt (Optimer-HF) registry registrerede, at 25,3% af 47.647 patienter med hjertesvigt havde hyponatræmi ved indlæggelse.3 i dette register havde patienter med hyponatræmi øget dødelighed på hospitalet og efter udskrivning og længere median hospitalsophold sammenlignet med dem med højere natriumniveauer. Få undersøgelser har evalueret behandlingen af hyponatræmi ved hjertesvigt. I øjeblikket er der ingen retningslinjer for den passende måde at håndtere lave serumnatriumniveauer hos patienter med hjertesvigt; behandling består generelt af væskebegrænsning, som ikke er klinisk undersøgt i denne indstilling. Vasopressinreceptorantagonister, der selektivt øger udskillelsen af opløst vand i nyrerne, viser tegn på at være effektive til behandling af hyponatræmi ved hjertesvigt. Dette papir vil diskutere nuværende og fremtidige behandlinger til behandling af hyponatræmi ved hjertesvigt.
klassificering af hyponatremi
definitionen af hyponatremi er serumnatriumkoncentration<135mmol / l. Hyponatræmi kan være forårsaget af enten et overdreven tab af natrium, kendt som udtømningshyponatræmi, eller overdreven tilbageholdelse af vand, kaldet fortyndingshyponatræmi.4,5 Depletional hyponatremi er forårsaget af visse lidelser eller lægemidler, der frembringer et fald i ekstracellulær væske, hvilket fører til et for stort tab af nyresalte. Fortyndingshyponatræmi har to primære klassifikationer: normalt ekstracellulært volumen (euvolemisk) eller forhøjet ekstracellulært volumen (hypervolemisk). Euvolemisk hyponatremi er defineret ved en serum osmolaritet af <270mosm/l og en urin osmolaritet på 100mosm/l. det er oftest et syndrom af upassende antidiuretisk hormon (SIADH) og er forbundet med forhøjet arginin vasopressin (AVP) frigivelse. Hypervolemisk hyponatræmi er generelt resultatet af væskeoverbelastning forbundet med hævet AVP-sekretion, avanceret levercirrhose, nyresygdom eller kongestiv hjertesvigt.6 i disse tilfælde er total kropsnatrium forhøjet, men total kropsvand øges uforholdsmæssigt, hvilket forårsager hyponatræmi og ødem. Alvorlig hyponatræmi kan føre til vandbevægelse væk fra hjernen, hvilket forårsager cerebralt ødem og muligvis intrakraniel blødning.
Hyponatræmi ved hjertesvigt
patienter med kronisk hjertesvigt (CHF) viser ofte tegn og symptomer på øget AVP—sekretion, og både patienter med hjertesvigt og hyponatræmi har forhøjede niveauer af cirkulerende neurohormoner—såsom angiotensin II, renin, katekolaminer og vasopressin-sammenlignet med patienter med normale natriumniveauer.6-8 frigivelsen af AVP forårsager primært vandretention i nyreopsamlingskanalen.9,10 teoretisk set kunne en stigning i AVP-sekretion føje til hjertesvigt gennem skærpende systolisk og diastolisk vægspænding og ved direkte stimulering af myokardiehypertrofi. CHF forårsager et fald i hjerteudgang og cirkulerende blodvolumen, hvilket igen udløser et kompenserende respons med det formål at bevare blodtrykket. Dette stimulerer kroppen til at bevare både vand og natrium.11,12 derudover øges sympatisk stimulering i CHF, hvilket forårsager renal vasokonstriktion.13 den gruppe, der er mest udsat for hyponatræmi ved hjertesvigt, er kvindelig geriatri med lav kropsmasse.11
der er tegn på, at patienter med hjertesvigt er mere følsomme over for lave serumnatriumniveauer end den generelle befolkning. En undersøgelse fandt en signifikant sammenhæng mellem dødelighed på hospitalet hos patienter med hjertesvigt og natriumniveauer på 135-138 mmol/l,3 mens en anden undersøgelse fandt, at en gennemsnitlig serumnatriumkoncentration på 138 mmol/l eller derunder var en forudsigelse for dødelighed på grund af pumpesvigt hos patienter med mild til moderat hjertesvigt.14 Det er derfor blevet foreslået, at definitionen af hyponatræmi for patienter med hjertesvigt bør ændres til et serumnatriumniveau på 138 mmol/l eller lavere.
den prognostiske værdi af hyponatræmi med hensyn til dødelighed hos patienter med hjertesvigt blev undersøgt i evalueringsundersøgelsen af kongestiv hjertesvigt og Lungearteriekateteriseringseffektivitet (ESCAPE).15 cirka en fjerdedel af patienterne viste sig at have hypervolemisk hyponatræmi ved indlæggelse.16 flugtforsøget fortsatte i 180 dage og konkluderede, at vedvarende hyponatræmi er en uafhængig forudsigelse for dødelighed, hospitalsindlæggelse af hjertesvigt og død. Vedvarende hyponatræmi var også forbundet med højere satser for genoptagelse af hjertesvigt og sammensætning af død. Derfor har patienter med vedvarende hyponatræmi en øget risiko for bivirkninger sammenlignet med patienter med normale natriumniveauer på trods af ellers lignende kliniske forbedringer. Hyponatræmi kan også være en årsagsfaktor ved hjertesvigt, selvom den kliniske eller patofysiologiske virkning på hjertemyocytter forbliver uklar. Bestemmelsen af hyponatræmi som markør eller patogen faktor for hjertesvigt vil have en betydelig indvirkning på terapeutiske implikationer og kræver derfor fremtidig undersøgelse.
håndtering af Hyponatræmi ved hjertesvigt
konventionel terapi
konventionelle terapier til hyponatræmi inkluderer administration af hypertonisk 3% saltvand, demeclocyclin, lithium og urinstof. Det mest effektive regime til behandling af hjertesvigt er en kombination af angiotensin-konverterende hæmmere, adrenerge antagonister og loop-diuretika. Til dato er der ingen specifikke retningslinjer for behandling af hyponatremi i CHF. Meget symptomatisk hyponatræmi er usædvanlig i CHF; men hvis det forekommer, skal det behandles med hypertonisk saltvand med etableret diurese. Administration af saltvand er forbundet med volumenudvidelse og er derfor ikke tilrådeligt undtagen i alvorlige tilfælde af CHF. Derudover kan behandling af hjertesvigt patienter med diuretika, herunder spironolacton, tilføje til hyponatræmi ved at øge natriumudskillelsen og tilbageholde vand. Brug af demeclocyclin og urinstof i hyponatremisk CHF er vanskelig og kan forårsage levertoksicitet og anbefales derfor ikke. Den mindst toksiske og mest almindelige behandling hos disse patienter er væskebegrænsning. Væskebegrænsning indebærer reduktion af indtagelse af alle væsker: væskeindtag uden for fødevarer bør reduceres til 50 ml/dag mindre end det gennemsnitlige daglige urinvolumen. Der kræves flere dages begrænsning for at se resultater fra denne behandling. I øjeblikket har ingen undersøgelser undersøgt sikkerheden eller tolerabiliteten af denne tilgang ved hyponatræmi hos CHF.
Vasopressinreceptorantagonister
AVP-receptorantagonister er en ny klasse af lægemiddel, der er udviklet til behandling af hyponatræmi, og selektivt øger udskillelsen af opløst vand i nyrerne. AVP-receptorer er g-protein-koblede receptorer med tre undertyper: V1A, V1B og V2. Både V1A og V1B aktiverer phospholipase C, hvilket resulterer i en stigning i intracellulært calcium. V2-receptorer er placeret i de renale opsamlingsrør og vaskulært endotel og medierer de antidiuretiske virkninger af AVP. Flere AVP-antagonister er udviklet til brug ved behandling af hyponatræmi.
Conivaptanhydrochlorid
Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) var den første AVP-receptorantagonist, der blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til behandling af euvolemisk hyponatræmi. Åbne studier har undersøgt brugen af conivaptan til hypervolemisk hyponatræmi og har fundet, at det øger serumnatriumkoncentrationen.
Conivaptan virker specifikt ved V1A-og V2-receptorer, hvilket forårsager en stigning i frit vandudskillelse uden en signifikant stigning i frigivelse af elektrolytter. Klinisk er effekten af conivaptan at øge urintabet og normalisere natriumkoncentrationer.
i en dobbeltblind, placebobaseret undersøgelse blev 162 indlagte patienter med akut hjertesvigt randomiseret til at modtage conivaptan 20 mg ved intravenøs bolus efterfulgt af kontinuerlig infusion på 40, 80 eller 120 mg/dag eller placebo i to dage.17 de primære endepunkter i undersøgelsen var ændring i åndedrætssymptomer, urinproduktion og vægt. I alle conivaptan-arme var der en signifikant stigning i urinproduktionen og et fald i kropsvægt. Seponering på grund af bivirkninger forekom hos fem patienter i 120 mg/dag-armen, fire patienter i 80 mg/dag-gruppen og en patient i hver af de andre grupper. De fleste bivirkninger, der opstod, skyldtes reaktioner på infusionsstedet. Generelt blev conivaptan fundet at være godt tolereret og var hæmodyamisk sikkert hos patienter med akut hjertesvigt.
Oral conivaptan blev sammenlignet med placebo i et fem-dages forsøg hos 74 patienter med hypervolemisk eller euvolemisk hyponatræmi. Conivaptan viste sig at være signifikant mere effektivt end placebo ved stigende natriumserumkoncentration, og der blev observeret et klart dosis–respons-forhold. Der forekom ingen alvorlige bivirkninger i nogen af grupperne, men forstoppelse, hovedpine og hypotension var hyppigere i conivaptan-armene. Forfatterne konkluderede, at oral conivaptan giver en målrettet metode til at blokere AVP-receptorer og øge elektrolytfri urinudskillelse, hvilket tillader natriumkoncentration at stige med en hurtig og sikker hastighed. Imidlertid blev oral conivaptan også vist at forårsage et signifikant fald i metabolismen af lægemidler behandlet gennem cytokrom P450 3A4, hvilket førte til en stigning i systemisk eksponering af disse lægemidler. Disse fund har standset udviklingen af den orale form af conivaptan.18
Tolvaptan
Tolvaptan (Otsuka Inc.) er en udviklingsmæssig oral, ikke-peptidantagonist, der blokerer AVP-binding til V2-receptorer for at inducere udskillelse af elektrolytfrit vand.19 Tolvaptan ser ud til at øge renal blodgennemstrømning, mindske renal vaskulær sygdom og forbedre glomerulær filtrering hos patienter med hjertesvigt.20 hos patienter med hjertesvigt reducerede tolvaptan kropsvægt og ødem sammenlignet med placebo uden bivirkninger og ingen ændring i serumelektrolytniveauer.21
den akutte og kroniske terapeutiske virkning af en Vasopressin-Antagonist i kongestiv hjertesvigt-forsøg sammenlignede tolvaptan-doser en gang dagligt på 30, 60 og 90 mg med placebo i op til 60 dage.22 Tolvaptan-behandling resulterede i et højere ikke-dosisafhængigt nettovolumentab end placebo og en vedvarende stigning i natriumniveauer hos hyponatremiske patienter. Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i forværringen af hjertesvigt, skønt post hoc-analyse viste, at 60-dages mortalitet var lavere hos tolvaptan-behandlede patienter med nedsat nyrefunktion eller svær systemisk congestion.
effekten af Vasopressin-antagonisme i hjertesvigt forsøg (EVEREST) var en storstilet undersøgelse, der evaluerede tolvaptan ud over standard intravenøs behandling hos patienter indlagt med akut dekompenseret hjertesvigt (ADHF) efterfulgt af daglig tolvaptan-behandling efter udskrivning.23,24 forsøget randomiserede 4.133 patienter med ny York Heart Association (NYHA) klasse 3-4 hjertesvigt og en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <40%, der havde haft akut forværring af CHF inden for de sidste 48 timer til tolvaptan eller placebo oven på standardmedicin. Selvom der ikke var nogen signifikant forskel mellem tolvaptan-og placebo-armene med hensyn til dødelighed af alle årsager eller en sammensætning af kardiovaskulær død eller hospitalsindlæggelse af hjertesvigt, mistede patienter i tolvaptan-gruppen over en median opfølgning på ca.10 måneder signifikant mere vægt (et mål for væsketab). Desuden var tolvaptan-behandling forbundet med forbedrede serumnatriumniveauer blandt patienter, der havde hyponatræmi. Disse data antyder, at AVP-receptorantagonister kunne spille en rolle i behandlingen af patienter med ADHF og volumenoverbelastning.Tolvaptan blev også undersøgt i ambulant indstilling hos 223 patienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi.25 Tolvaptan blev administreret 15 mg dagligt; dosis blev øget til 30 mg og endelig 60 mg, hvis serumnatriumkoncentrationerne ikke steg tilstrækkeligt. Efter de første fire dage af undersøgelsen havde tolvaptan-gruppen øget natriumserumkoncentrationer sammenlignet med placebogruppen, og denne forskel fortsatte gennem hele 30 dage. Ugen efter seponering af tolvaptan vendte hyponatræmi tilbage hos alle patienter. Tolvaptan-associerede bivirkninger omfattede øget tørst, mundtørhed og øget vandladning.
Lisivaptan
Lisivaptan (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) er en udviklingsmæssig oral, ikke-peptid, konkurrencedygtig AVP-antagonist, der selektivt målretter mod V2-receptoren. Det virker ved at forårsage et fald i reabsorptionen af nyrevand og reducere osmolaliteten i urinen uden at påvirke natrium-eller andre serumkoncentrationer af elektrolyt. 42 patienter med mild til moderat hjertesvigt blev undersøgt i et placebokontrolleret, randomiseret, dobbeltblindt forsøg.26 efter deprivation af væske natten over blev patienterne administreret enkeltblind placebo ved baseline og dobbeltblind studiemedicin (placebo eller 10, 30, 75, 150, 250, eller 400mg) på første dag. Dette blev efterfulgt af fortsat væskebegrænsning i fire timer og derefter 20 timer med Ad libitum væskeindtag. I denne undersøgelse udviste patienterne en dosisrelateret stigning i urinstrømmen og udskillelse uden opløsning. Der blev ikke observeret fald i nyrefunktion eller neurohormonal aktivering. Disse resultater tyder på en rolle for AVP i væskeophobning hos patienter med hjertesvigt og viser potentialet af AVP til behandling af væskeophobning. Resultaterne understøtter også brugen af liksivaptan ved hyponatræmi og kan sammenlignes med tidligere fund hos patienter med hjertesvigt.27
et fase III-forsøg med liksivaptan hos 650 patienter indlagt på grund af forværret hjertesvigt blev indledt i begyndelsen af 2008. I NYHA klasse III/IV Hjertepatientevaluering (BALANCE) forsøg er en multicenter, placebokontrolleret, dobbeltblind undersøgelse, der finder sted i Europa og USA. Det primære endepunkt for undersøgelsen er at evaluere sikkerheden og effekten af liksivaptan i stigende natriumserumkoncentration hos patienter med hjertesvigt med hyponatræmi. Det er håbet, at resultaterne af denne undersøgelse vil bekræfte licivaptans potentiale for at imødekomme de uopfyldte behov hos patienter med hjertesvigt.
andre Vasopressinreceptorantagonister
Satavaptan (sanofi-aventis) er en selektiv, oralt tilgængelig, ikke-peptid vasopressin V2-receptorantagonist. Midlet er i øjeblikket under udvikling for euvolemisk og hypervolemisk fortyndingshyponatræmi forbundet med SIADH og ascites i levercirrhose. Hos patienter med SIADH viste satavaptan en signifikant fordel i forhold til placebo med hensyn til stigende serumnatriumniveauer fra baseline (79 og 83% responderende i satavaptan-armen versus 13% responderende i placebo-armen). Der blev ikke registreret nogen lægemiddelrelaterede alvorlige bivirkninger.28
Resume
Hyponatræmi er den mest almindelige elektrolytiske abnormitet i klinisk praksis og har vist sig at være til stede hos en fjerdedel af patienter indlagt med hjertesvigt. Behandling af hjertesvigt med hyponatræmi har været udfordrende med de nuværende terapimuligheder. Væskebegrænsning er den mest anvendte behandling, men er uforudsigelig og er ikke undersøgt klinisk i denne indstilling. En ny klasse af lægemidler, vasopressinreceptorantagonister, kan tilbyde en mere effektiv behandlingsmulighed for patienter med hjertesvigt med hyponatræmi. Det er alle påvist, at de retter sig mod argininvasopressinreceptorer og øger elektrolytfrit urintab, hvilket medfører en stigning i natriumserumkoncentrationen. Af disse er kun conivaptan til injektion i øjeblikket licenseret til brug, selvom orale versioner af tolvaptan og lipivaptan gennemgår klinisk evaluering i det sene stadium. Yderligere langsigtede undersøgelser er nødvendige for at evaluere det fulde potentiale i denne lægemiddelklasse til behandling af hyponatremi ved hjertesvigt.
