introduktion

Central poststroke smerte (CPSP) er en kronisk (3 måneder) neuropatisk lidelse, der kan forekomme efter en læsion eller sygdom, der påvirker det centrale somatosensoriske system.1 smerten kan være spontan, forekommer enten konstant eller intermitterende eller fremkaldt som reaktion på eksterne stimuli.1 Det kan udvikle sig umiddelbart efter et slagtilfælde eller år senere.2-5 til dato fandt den største prospektive undersøgelse, der indskrev 15 754 deltagere med iskæmisk slagtilfælde fra 35 lande, at 2.7% af patienterne udviklede CPSP 1 år efter slagtilfælde.6 fordi CPSP-sagsdefinition er kompleks,1 Imidlertid er dens rapporterede prævalens variabel og afhængig af læsionsstedet: 1 undersøgelse fandt for eksempel, at 25% af patienterne med hjernestaminfarkter udviklede CPSP inden for 6 måneder.4 personer med CPSP oplever ofte sensoriske abnormiteter, herunder øgede taktile og termiske følsomheder, som forringer deres livskvalitet.7-9 de underliggende mekanismer i CPSP er dårligt forstået, 1 bidrager til udfordringer i ledelsen.

der er flere farmakologiske og ikke-farmakologiske terapier tilgængelige for patienter med CPSP; få systematiske anmeldelser har imidlertid opsummeret deres effektivitet og sikkerhed.10-12 de tilgængelige anmeldelser lider af vigtige begrænsninger, 13 herunder følgende: (1) begrænsede strategier til identifikation af relevante undersøgelser, herunder brug af få søgeudtryk, udeladelse af større litteraturdatabaser og udelukkelse af ikke-engelsksprogede studier, (2) begrænsede beskyttelsesforanstaltninger mod vildledende resultater, herunder manglende gennemførelse af undersøgelsesudvælgelse, risiko for bias-vurdering og dataekstraktion i to eksemplarer, eller (3) fokus på specifikke typer terapier, det vil sige enten farmakologisk eller ikke-farmakologisk. Heller ingen af anmeldelserne evaluerede behandlingseffekter på patientvigtige resultater ud over smerter og bivirkninger, kvantitativt syntetiserede resultater ved hjælp af metaanalytiske teknikker eller brugte klassificering af anbefalinger vurdering, udvikling og evaluering (klasse) tilgang til evaluering af sikkerhed i beviset.14

Vi gennemførte en systematisk gennemgang, der adresserer begrænsningerne i tidligere anmeldelser for at informere evidensbaseret styring af CPSP.

metoder

standardiseret rapportering

Vi fulgte de foretrukne Rapporteringsposter til systematiske gennemgange og Meta-analyser (PRISMA) retningslinjer for rapportering af systematiske gennemgange af randomiserede kontrollerede forsøg.15

Protokolregistrering

Vi registrerede vores protokol med PROSPERO (registreringsnummer: CRD42014007189).

litteratursøgning

Vi søgte efter relevante undersøgelser på ethvert sprog ved skræddersyede søgninger af AMED, CENTRAL, CINAHL, DARE, EMBASE, HealthSTAR, MEDLINE og PsychINFO fra starten af hver database til December 2013. En erfaren akademisk bibliotekar udviklede søgestrategien for hver elektronisk database (søgestrategi for MEDLINE er tilgængelig i online-only Data Supplement).

Støtteberettigelseskriterier

kvalificerede forsøg (1) inkluderede 10 patienter med CPSP, (2) tilfældigt tildelt dem til en terapeutisk intervention (farmakologisk eller ikke-farmakologisk) eller en kontrolarm, og (3) indsamlede resultatdata er 14 dage efter behandling. Hvis en undersøgelse tilmeldte en blandet klinisk population, fulgte vi en systematisk tilgang (figur i i online-kun Data Supplement) for at bestemme dets berettigelse. I sidste ende inkluderede vi sådanne undersøgelser, hvis de opfyldte ovenstående kriterier, og hvis (1) forfatterne leverede resultaterne separat for deltagerne med CPSP; eller hvis det ikke var tilfældet, (2) mindst 80% af en undersøgelses prøve omfattede deltagere med CPSP.

vi udelukkede forsøg, der inkluderede<10 patienter med CPSP på grund af den begrænsede information, som vi ville få fra sådanne undersøgelser, og vi udelukkede forsøg med<2-ugers opfølgning, da patienter med kronisk smerte vil have ringe interesse i kortvirkende behandlingseffekter.16

Studievalg

hold af korrekturlæsere arbejdede uafhængigt og i to eksemplarer for at bestemme berettigelsesstatus for alle identificerede citater, først ved at screene titler og abstracts og derefter ved at gennemgå de fulde tekster af alle potentielle kvalificerede artikler. Korrekturlæsere løste eventuelle uoverensstemmelser ved diskussion eller ved hjælp af en dommer. Vi rekrutterede korrekturlæsere dygtige i de relevante sprog til at gennemgå de fulde tekster af alle ikke-engelske studier. På dette stadium målte vi chanceuafhængig aftale (Kris)-som har flere fordele i forhold til traditionelle tilgange (f.eks.17 Vi brugte en online systematisk gennemgang program (DistillerSR, Evidence Partners, Canada; http://systematic-review.net/) for at lette screening.

Dataekstraktion

korrekturlæsere brugte en pilottestet, standardiseret form til at udtrække information fra hver kvalificeret undersøgelse, herunder deltagerdemografi, behandlingsdetaljer, undersøgelsesmetode og resultatdata som styret af initiativet om metoder, måling og Smertevurdering i kliniske forsøg (IMMPACT). Specifikt, vi indsamlede resultatdata, når de er tilgængelige, på tværs af følgende immpact-anbefalede patientvigtige domæner: (1) smerte, (2) fysisk funktion, (3) følelsesmæssig funktion, (4) deltagervurderinger af global forbedring og tilfredshed med behandlingen, (5) Symptomer og bivirkninger, (6) deltagerdisposition, (7) rollefunktion, (8) interpersonel funktion og (9) søvn og træthed.18,19 korrekturlæsere løste eventuelle uoverensstemmelser ved diskussion eller ved hjælp af en dommer.

risiko for Bias vurdering

korrekturlæsere vurderede risiko for bias for hver kvalificeret undersøgelse ved hjælp af en modificeret Cochrane risiko for bias instrument, der inkluderer responsmuligheder af bestemt eller sandsynligvis ja—tildelt en lav risiko for bias—eller bestemt eller sandsynligvis nej—tildelt en høj risiko for bias—en tilgang, som vi tidligere har valideret.20 specifikt evaluerede vi tilfældig sekvensgenerering, skjult tildeling, blinding af deltagere og studiepersonale og ufuldstændige resultatdata.

metaanalyser

når det er muligt, gennemførte vi metaanalyser ved hjælp af tilfældige effektmodeller, der er konservative, idet de overvejer både inden for og mellem studievariabilitet. Vi brugte midlerne og tilhørende SDs for scorerne fra det længste opfølgningstidspunkt i hver undersøgelse til vores samlede analyser. Hvis en undersøgelse kun rapporterede en median score og et tilsvarende interkvartilområde, antog vi, at den gennemsnitlige score var lig med medianen, og beregnet SD til at være lig med interkvartilområdet divideret med 1,35.21 Hvis efterforskere brugte > 1 instrument inden for et forsøg til at måle den samme konstruktion, valgte vi et enkelt mål som styret af følgende prioritering i faldende rækkefølge af betydning: (1) mest almindeligt anvendte instrument, (2) instrument med det stærkeste bevis for gyldighed eller (3) instrument med den mest præcise estimering af effekt. I vores analyser behandlede vi data fra crossover-forsøg, som om de var fra parallelle forsøg.21

lette fortolkning af resultater

for undersøgelser, der leverede binære resultatmål, beregnede vi relative risici og de tilhørende 95% konfidensintervaller (CIs) for at informere relativ effektivitet af behandlinger. For alle samlede sammenligninger, der antydede en statistisk signifikant behandlingseffekt, planlagde vi at generere tilknyttede målinger af absolut effekt, det vil sige risikoforskelle og tal, der var nødvendige for at behandle.

Når vi samler kontinuerlige resultater, hvor undersøgelser brugte det samme instrument, planlagde vi at beregne den vægtede gennemsnitlige forskel, som opretholder den oprindelige måleenhed og repræsenterer den gennemsnitlige forskel mellem grupper. For forsøg, der brugte forskellige kontinuerlige resultatmål, der adresserede den samme konstruktion, konverterede vi alle instrumenter til det mest anvendte resultatmål blandt undersøgelser og samlede derefter resultater ved hjælp af den vægtede gennemsnitlige forskel.22 for alle samlede sammenligninger, der antydede en statistisk signifikant behandlingseffekt, planlagde vi at beregne andelen af deltagere, der havde gavn af det, det vil sige demonstreret forbedring større end eller lig med den minimalt vigtige forskel i hvert forsøg, derefter aggregere resultaterne på tværs af alle undersøgelser og generere mål for relative og absolutte behandlingseffekter. For undersøgelser, der rapporterede effekter af terapier på reduktion af smerte, planlagde vi også at bruge tærskler på 20%, 30% og 50% forbedring fra baseline for at optimere fortolkningen af behandlingseffekter.16

vurdering af heterogenitet og Undergruppeanalyser

for hver poolede analyse undersøgte vi heterogenitet ved hjælp af både lus2-testen og I2-statistikken, som repræsenterer den procentdel af variabilitet, der er på grund af ægte forskelle mellem undersøgelser (heterogenitet) snarere end prøveudtagningsfejl (chance).23

Vi genererede seks a priori hypoteser for at forklare variabilitet mellem undersøgelser: (1) interventioner vil vise større effekter i forsøg,der udelukkede deltagere, der modtog invaliditetsydelser eller involveret i retssager versus forsøg, der omfattede sådanne deltagere, 24 (2) interventioner vil vise mindre effekter blandt forsøg med længere opfølgningstider versus forsøg med kortere opfølgningstider, (3) interventioner vil vise mindre effekter blandt forsøg, der tilmelder deltagere med psykiatriske comorbiditeter versus forsøg, der ikke gør det, (4) interventioner vil vise mindre effekter blandt forsøg, der tilmelder deltagere med længere varighed af CPSP Tilmeld deltagere med kortere varighed af CPSP, (5) interventioner vil vise større effekter i forsøg, der tester dem ved højere doser versus forsøg, der tester dem ved lavere doser, og (6) interventioner vil vise større effekter i forsøg med større risiko for bias versus forsøg med lavere risiko for bias. Vi planlagde at gennemføre denne sidste undergruppeanalyse på en risiko for bias komponent-for-komponent basis, kun hvis der var betydelig variation inden for risikoen for bias komponent. Vi planlagde at gennemføre test af interaktion for at fastslå, om effektstørrelsen fra undergrupperne adskiller sig væsentligt fra hinanden.25 Vi gennemførte ikke undergruppeanalyser, hvis der var <3 undersøgelser i en given undergruppe.

sikkerhed i Behandlingsestimater

Vi brugte GRADMETODEN til at kategorisere sikkerhed i effektestimater for alle rapporterede resultater som høj, moderat, lav eller meget lav.14 ved hjælp af denne tilgang begynder randomiserede kontrollerede forsøg som høj sikkerhed, men kan vurderes ned på grund af (1) risiko for bias,26 (2) inkonsekvens,27 (3) indirektehed,28 (4) upræcision,29 og (5) publikationsforstyrrelse.30 for alle samlede sammenligninger, der antydede en statistisk signifikant behandlingseffekt, planlagde vi at bruge nylige tilgange til at adressere manglende deltagerdata for binære og kontinuerlige resultater.31-33 når plausible værst tænkelige scenarier vendte behandlingseffekter, planlagde vi at bedømme ned for risiko for bias. Vi præsenterede vores resultater i karakterbevissprofiler.34-36

analyseprogram

Vi gennemførte meta-analyser ved hjælp af Revman, version 5.3 (København: Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, 2014). Vi vurderede vores vished in effect estimater og skabte GRADE evidens profiler ved hjælp af GRADEproGDT (http://www.guidelinedevelopment.org/).

resultater

vi identificerede 5015 unikke poster, hvoraf vi hentede 324 i fuld tekst (Figur 1). Efter at have gennemgået de fulde tekster anså vi 8 engelsksprogede studier, der tilmeldte 459 patienter med CPSP, der var berettigede til vores gennemgang (tabel 1).37-44 der var næsten perfekt aftale (Kurt=0,82) mellem korrekturlæsere i fuldtekstgennemgangsfasen. Alle forsøg evaluerede behandlingseffekter på smerte, og ingen rapporterede effekter på fysisk funktion, rollefunktion eller interpersonel funktion (Figur 2). Den længste opfølgning blandt kvalificerede undersøgelser varierede fra 2 til 12 uger. Ingen undersøgelse rapporterede antallet af deltagere, der modtog invaliditetsydelser eller var involveret i retssager i undersøgelsesperioden. En undersøgelse rapporterede ingen forskel i antallet af deltagere (i pregabalin-og placebogrupperne), der præsenterede psykiatriske comorbiditeter, specifikt depression og søvnløshed.41Figure 3 viser risikoen for bias-vurdering.

virkninger af farmakoterapi på Patientvigtige resultater

antikonvulsiva

meget lav sikkerhed beviser fra 4 Forsøg (tabel 2), som inkluderede i alt 307 deltagere,37,40-42 viste, at antikonvulsiva sammenlignet med placebo ikke reducerede smerteintensiteten signifikant (vægtet gennemsnitlig forskel på en 11-trins skala, -0,75; 95% CI, -1,71 til 0,21; i2=69%; figur 4A) eller øge bivirkninger (relativ risiko, 1,61; 95% CI, 0,90-2,88; i2=80%; figur 4b). På grund af det lille antal undersøgelser i hver metaanalyse, og i overensstemmelse med vores a priori kriterier, vi gennemførte ikke vores forudbestemte undergruppeanalyser for at forklare inkonsekvens i resultater.

bevis med lav sikkerhed fra 3 undersøgelser evaluerede virkningerne af antikonvulsiva på følelsesmæssig funktion, oftest i forbindelse med håndtering af depression.37,41,42 ingen rapporterede en signifikant effekt; variabilitet i præsentationen af dataene udelukkede statistisk pooling. Bevis for lav sikkerhed fra 1 undersøgelse viste, at pregabalin (versus placebo) ikke påvirkede patientrapporteret global forbedring, men forbedrede søvn (forskel mellem mindst kvadratiske midler, -4,2; 95% CI, -8,4 til 0,0; P=0,049; tabel 2).

tricykliske antidepressiva

lav sikkerhed bevis (tabel i i online-only Data Supplement) fra 1 Forsøg med 15 deltagere rapporterede, at amitriptylin sammenlignet med placebo reducerede smerteintensiteten signifikant i løbet af den sidste (fjerde) behandlingsuge, selvom vores reanalyse af dataene ikke fandt en signifikant effekt.37 forfatterne rapporterede også, at amitriptylin ikke påvirkede depressive symptomer og var forbundet med signifikant flere bivirkninger end placebo (relativ risiko, 2, 00; 95% CI, 1, 15-3, 49).

opioidantagonister

lav sikkerhed evidens (tabel II i online-only Data Supplement) fra 1 Forsøg med 20 deltagere rapporterede, at nalokson ikke havde nogen effekt på smerte sammenlignet med placebo.38

virkninger af ikke-farmakoterapi på Patientvigtige resultater

gentagen transkraniel magnetisk stimulering

bevis med lav sikkerhed (tabel III i online-kun datatilskud) fra 1 Forsøg (n=52) med gentagen transkraniel magnetisk stimulering versus sham-stimulering fandt ingen signifikante forskelle i bivirkninger, depressive symptomer eller patientrapporteret global forbedring.43

akupunktur

lav sikkerhed bevis (tabel IV i online-kun Data Supplement) fra 1 Undersøgelse (n=20) rapporterede en signifikant effekt af apipunktur i forhold til saltvandsakupunktur til smertereduktion (median 100-punkts visuel analog skala score fald: 36,50 versus 11,50; P=0,009).44 meget lav sikkerhed bevis (tabel V i online-only Data Supplement) fra en anden undersøgelse (n=60) fandt ingen signifikant effekt af elektroakupunktur versus carbamasepin på et sammensat mål for ledsmerter, dysfunktion og ømhed.39

Diskussion

vores systematiske gennemgang fandt beviser med lav eller meget lav sikkerhed, der tyder på, at antikonvulsiva, tricykliske antidepressiva, opioidantagonister og elektroakupunktur ikke har nogen effekt på at reducere smerter forbundet med CPSP. Bevis med lav sikkerhed tyder på, at apipunktur kan reducere smerter, antikonvulsiva kan forbedre søvn, gentagen transkraniel magnetisk stimulering har ingen effekt på depressive symptomer eller patientrapporteret global forbedring, og tricykliske antidepressiva forbedrer ikke depressive symptomer og producerer signifikant flere bivirkninger.

styrker og begrænsninger

vores gennemgang har flere styrker. Først gennemgik vi alle ikke-farmakologiske og farmakologiske terapier til behandling af patienter med CPSP. Sekund, vi udforskede en bredere vifte af litteraturdatabaser end tidligere anmeldelser, og søgte efter kvalificerede studier på alle sprog. For det tredje tog hold af korrekturlæsere, der arbejdede uafhængigt og i to eksemplarer, alle subjektive beslutninger, herunder Studievalg, risiko for bias-vurdering og dataekstraktion. Fjerde, vi fulgte en systematisk tilgang, som omfattede arbejde med ekspertklinikere og kontakt med undersøgelsesforfattere, at vurdere berettigelsen af undersøgelser, der tilmeldte blandede kliniske populationer. For det femte indsamlede vi alle patientvigtige resultater på tværs af IMMPACT-anbefalede kerneudfaldsdomæner. Langt om længe, vi brugte KARAKTERMETODEN til at evaluere vores sikkerhed i beviset, og præsenterede vores fund med KARAKTERBEVISSPROFILER. Vores resultater, imidlertid, er begrænset af mangler i de primære undersøgelser, der var berettigede til vores gennemgang. Dette førte til vores vurderinger af lav eller meget lav sikkerhed for alle behandlingseffekter.

implikationer

vores resultater er uforenelige med retningslinjer for klinisk praksis fra 3 store faggrupper—International Association for the Study of Pain Neuropathic Pain Special Interest Group, European Federation of Neurological Societies og Canadian Pain Society—som alle anbefaler tricykliske antidepressiva som førstelinjebehandling til behandling af patienter med CPSP.45-47 disse anbefalinger skyldes 1 Forsøg med 15 deltagere, der konkluderede, at amitriptylin signifikant reducerede smerteintensiteten versus placebo efter 4 ugers behandling.37 Opfølgningsresultater på 10-trins skalaen for smerte var imidlertid meget ens for amitriptylin (gennemsnit, 4,2; SD, 1,6) og placebo (gennemsnit, 5,3; SD, 2,0), og vores reanalyse af dataene fandt ingen signifikant effekt (P=0,11).

European Federation of Neurological Societies og Canadian Pain Society anbefaler også antikonvulsiva som første linje farmakologisk behandling for CPSP;45,46 vores gennemgang fandt ingen beviser for, at de reducerer smerte. Den Europæiske Sammenslutning af neurologiske samfund formulerede imidlertid sine anbefalinger om succes med antikonvulsiva hos patienter med andre kroniske neuropatiske smertebetingelser. Dette forudsætter, at behandlingsresponserne er konsistente på tværs af kroniske neuropatiske smertebetingelser. En nylig systematisk gennemgang giver en vis støtte til denne antagelse,48 og vi validerer yderligere denne hypotese i en løbende netværksmetaanalyse af alle terapier til alle kroniske neuropatiske smerteforhold.49

i lyset af kun lave eller i de fleste tilfælde meget lave sikkerhedsbeviser, med indledende beviser, der giver minimal eller ingen støtte til fordel, er styring af CPSP fortsat ekstremt udfordrende. Efterforskere skal montere store, multicenter, randomiserede forsøg ved hjælp af standardiserede instrumenter med kendte, tilfredsstillende måleegenskaber for at vurdere patientvigtige resultater, herunder funktion. Sådanne forsøg bør omfatte længere observation og bør implementere strategier for at reducere risikoen for bias, herunder generering af randomiseringssekvensen, skjule behandlingstildeling og implementere strategier for at minimere tab til opfølgning. Givet resultater hidtil, sådanne forsøg bør evaluere både eksisterende og innovative terapeutiske muligheder.

anerkendelser

Vi takker Sandra Brouer, Karin Kirmayr, Markus Faulhaber, Yaping Chan, Christopher Bernsten, Carlos Almeida, Luciane Lopes, Dmitry Shiktorov, Inna Oyberman, Beatrice Romerosa og Juan Ciampi for at gennemgå ikke-engelske studier og Samantha Craigie for hendes hjælp til at koordinere denne forskningsundersøgelse.

fodnoter