Cerebral folatmangel (CFD) kan defineres som ethvert neurologisk syndrom forbundet med lav cerebrospinalvæske (CSF) 5-methyltetrahydrofolat (5mthf), den aktive folatmetabolit, i nærvær af normal folatmetabolisme uden for nervesystemet. CFD kan skyldes enten forstyrret folattransport eller øget folatomsætning i centralnervesystemet (CNS). Vi rapporterer om et nyt neurometabolisk syndrom hos 20 børn, som vi kalder ‘idiopatisk CFD’. Typiske træk blev manifesteret fra en alder af 4 måneder, begyndende med markant uro, irritabilitet og søvnforstyrrelser efterfulgt af psykomotorisk retardation, cerebellar ataksi, spastisk paraplegi og dyskinesi; epilepsi udviklede sig hos cirka en tredjedel af børnene. De fleste børn viste deceleration afhovedvækst fra 4 til 6 måneder. Synsforstyrrelser begyndte at udvikle sig omkring en alder af 3 år, og progressivt sensorineuralt høretab startede fra en alder af 6 år. Neuroimaging viste atrofi af frontotemporale regioner og periventrikulær demyelinering hos syv børn, langsomt progressiv supra – og infratentorial atrofi hos tre børn og normale fund i resten. Fordi aktiv folattransport til CNS sker gennem receptormedieret folatreceptorprotein 1 (FR1) endocytose, blev DNA-sekventering af FR1-genet udført og fundet at være normal. Imidlertid afslørede CSF-proteinanalyse et ikke-funktionelt FR1-protein, der mistænkes for at skyldes enten posttranslationsdefekter af FR1-protein N-glycosylering, tilstedeværelsen af folatantagonister med irreversibel binding eller autoantistoffer, der blokerer folatbindingsstedet for FR1. Oral behandling med 5-formyltetrahydrofolat (folinsyre) bør startes i lave doser ved 0,5-1 mg/kg/dag, men hos nogle patienter kræves højere daglige doser folinsyre ved 2-3 mg/kg/dag for at normalisere CSF 5mthf-værdier. Denne foreslåede behandlingsprotokol resulterede i et gunstigt klinisk respons hos patienter identificeret før seks år, mens delvis bedring med dårligere resultat blev fundet ud over 6 år. Omhyggelig klinisk og EEG-overvågning skal udføres 1, 3 og 6 måneder efter behandlingens begyndelse. Efter fire til seks måneders behandling med folinsyre skal CSF-analyse gentages for at forhindre over – eller underdosering af folinsyre. Sekundære former for CFD er blevet genkendt under kronisk brug af antifolat og antikonvulsive lægemidler og under forskellige kendte tilstande, såsom Rett syndrom, Aicardi-Gouti-ris syndrom, 3-phosphoglycerat dehydrogenase mangel, dihydropteridinreduktase mangel, aromatisk aminosyre decarboksylase mangel og Kearns-Sayre syndrom. Den patogene forbindelse mellem disse underliggende specifikke sygdomsenheder og den observerede sekundære CFD er ikke løst.