abstrakt
formål. For at forhindre blødning efter kejsersnit (CS). Metode. Et randomiseret kontrolleret forsøg med gravide kvinder, der gennemgår planlagt CS. Gruppen blev randomiseret til carbetocin eller ilttocin. Blodtryk (BP), puls, tilstedeværelse af kvalme/vomitus og behov for vasopressorer blev evalueret under hele operationen. Præoperative og postoperative hæmoglobinniveauer og hæmatokritniveauer blev sammenlignet. Resultat. Femoghalvtreds kvinder blev randomiseret (carbetocin ; ilttocin ). Begge lægemidler havde hypotensiv virkning, forskel i BP for carbetocin versus ilttocin: systolisk (14,4 liter 2,4 mmHg versus 8,5 liter 1,8 mmHg); diastolisk (7,8 liter 1,6 mmHg versus 8,9 liter 3,0 mmHg) uden signifikant forskel mellem lægemidlerne ( og ). Begge grupper havde lignende behov for vasopressorer. Tilstedeværelsen af kvalme var ikke sjælden, men forskellen var ikke statistisk signifikant (). Gennemsnitligt blodtab var lidt lavere i carbetocin-gruppen, men ikke statistisk signifikant (). Konklusion. I planlagt CS blev der observeret en mulig klinisk signifikant lavere forekomst af kvalme efter carbetocin, men dette var ikke statistisk signifikant. Der var ingen forskelle med hensyn til BP, puls, behovet for vasopressor og blodtab. Undersøgelsen blev registreret i International Journal of Clinical Trials (ISRCTN 95504420, 2/2017).
1. Introduktion
Postpartum blødning (PPH) udgør en væsentlig årsag til moderens morbiditet og dødelighed og komplicerer ca .6% af alle fødsler. Den hyppigste årsag til PPH er uterin atony, der bidrager op til 80% af tilfældene . Kejsersnit (CS) er blandt andet en velkendt risikofaktor for PPH, og det tilrådes systematisk at administrere uterotoniske midler umiddelbart efter ekstraktion af fosteret .
anvendes i øjeblikket oftest som middel til førstevalg efter kejsersnit. På grund af sin korte halveringstid (4 til 10 minutter) kræver det kontinuerlig eller ofte gentagen administration. For nylig er carbetocin udviklet som en langtidsvirkende agonist, og når det administreres, resulterer det i en vedvarende livmoderkontraktion. I en systematisk gennemgang og metaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg er carbetocin forbundet med reduceret behov for yderligere uterotoniske midler, men der er ingen forskelle for PPH, svær PPH, gennemsnitligt estimeret blodtab eller bivirkninger . Forskellige bivirkninger, herunder kvalme, opkastning eller arteriel hypotension, der til sidst resulterer i svimmelhed eller endda synkope, er kun blevet undersøgt som sekundære endepunkter i randomiserede kontrollerede forsøg . Da carbetocin er en modificeret version af carbetocin, bør det forventes, at mulige bivirkninger kan være ens. Hypotension, en vigtig hæmodynamisk bivirkning, er blevet beskrevet under anvendelse af både carbetocin og carbetocin . Ved sammenligning af carbetocin med lav dosis ser hæmodynamiske bivirkninger ud til at være sammenlignelige i begge grupper. Der er ikke observeret nogen forskel i hypotension mellem forskellige doser fra 20 til 100 liter carbetocin, og generelt ses hypotension hos 40 Til 55% .
i dette forsøg sigter vi mod at sammenligne de hyppigste bivirkninger af både carbetocin og ilttocin, det vil sige kvalme, opkast og rødme under primær ukompliceret kejsersnit og den hæmodynamiske effekt. Vi antager, at begge lægemidler vil have sammenlignelige virkninger.
2. Metoder
2.1. Studiedesign
undersøgelsesprotokollen er blevet offentliggjort tidligere . Kort sagt, i dette enkelt center, dobbeltblind, randomiseret forsøg, to aktive interventionsarme sammenlignes, den ene med carbetocin og den anden med ilttocin. Deltagerne tildeles tilfældigt efter simpel randomiseringsprocedure i forholdet 1: 1 til en af de to behandlingsgrupper. En computergenereret randomiseringsliste blev genereret ved hjælp af SPSS21. Medicin blev udarbejdet af en jordemoder, der ikke behandlede patienten for at sikre, at patienten, gynækolog, anæstesiolog, og jordemoder klinisk ansvarlig for patienten er blindet for medicinen. Undersøgelsen fandt sted på Universitetshospitalet i Belgien. Deltagerne blev rekrutteret på fødeafdelingen i det øjeblik de ankom til hospitalet for planlagt kejsersnit. Kvinder med singleton-graviditeter, der gennemgik en planlagt kejsersnit på sigt (37 uger) under kombineret spinal/epidural anæstesi, var alle inkluderet. Kvinder med medicinske tilstande, der potentielt påvirker resultatmål (kvalme, vomitus og hypotension) blev udelukket: diabetes, allerede eksisterende hypertension, præeklampsi, svangerskabshypertension og kendte gastrointestinale sygdomme. Forsknings – og Etikudvalget på Universitetshospitalet godkendte undersøgelsesprotokollen (belgisk nummer: D300201110299), og der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle fag. Undersøgelsen blev registreret i International Journal of Clinical Trials som ISRCTN 95504420 (Februar 2017) .
2, 2. Intervention
kontrolgruppen modtog standarddosis af ilttocin (Syntocinon, Sigma-Tau, Rom, Italien) som anvendt på vores hospital, 5 IE (internationale enheder) ilttocin i 10 ml NaCl 0.9% i løbet af 3 minutter efterfulgt af 10 IE i 1000 ml krystalloid (Plasma-Lyte, Belgien) i løbet af 24 timer. Studiegruppen modtog 100 liter carbetocin (Pabal-kur, Ferring NV, Aalst, Belgien) i en enkelt dosis i 10 ml NaCl 0,9% i løbet af 3 minutter efterfulgt af 1000 ml krystalloid (Plasma-Lyte, Bakster SA, Belgien) i løbet af 24 timer. Alle patienter blev opereret ved hjælp af den samme standardiserede Joel-Cohen-teknik til kejsersnit som generelt brugt på vores hospital. Patienter fik phenylephrin eller efedrin i bolus (afhængigt af hjertefrekvens), da systolisk blodtryk (BP) faldt mere end 10% sammenlignet med baseline eller systolisk BP < 100 mmHg.
2, 3. Resultater
2.3.1. Primære resultater
kvalme og opkastning blev evalueret hvert tredje minut med følgende skala: 0 = ingen kvalme og ingen opkastning; 1 = mild kvalme og ingen opkastning; 2 = moderat kvalme og ingen opkastning; 3 = svær kvalme og opkastning. Flushing blev noteret som til stede eller fraværende. Puls og BP måles hvert tredje minut startende fra administration af anæstesi indtil afslutningen af operationen.
2.3.2. Sekundære resultater
som sekundære resultater blev forskellen i hæmoglobin og hæmatokrit taget 24 til 2 timer før interventionen og 48 timer efter interventionen registreret. Dette tjener som en erstatning for den samlede mængde blod tabt og postpartum blødning. Desuden blev behovet for yderligere uterotonik bemærket. Sekundært til den hæmodynamiske effekt blev behovet for vasopressiv medicin dokumenteret.
2, 4. Statistisk analyse
analyse udføres i henhold til hensigt at behandle og PR. Vi beregnet, at 150 patienter pr. gruppe ville give 80% strøm og en statistisk signifikans på 0,05 for at detektere et fald på 15% til 5% i forekomsten af kvalme og opkastning blandt behandlingsgrupperne; vi betragtede denne forskel som klinisk relevant. Dikotomiske variabler inklusive kvalme og opkast sammenlignes med Chi-kvadreret test eller Fishers nøjagtige test efter behov. For kontinuerlige variabler blev studerendes test brugt til normalt distribuerede data. For alle test, betydning blev accepteret kl .
3. Resultater
3.1. Patientkarakteristika
otteogtres kvinder blev tilmeldt og lige randomiseret i de to behandlingsgrupper. Ti kvinder blev udelukket fra analysen (otte i carbetocin-gruppen og to i carbetocin-gruppen) på grund af ufuldstændige data (Figur 1). Forsøget blev stoppet for tidligt, før de planlagte indeslutninger blev afsluttet på grund af langsom inklusion (på grund af lavere antal planlagte kejsersnit hos patienter med lav risiko i Vores institution), da vi frygtede indflydelsen af ændringer i anæstesiologiske protokoller. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| All values are mean ± standard deviation. NA: not applicable. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Primære resultater
alle patienter modtog medicin i henhold til randomiseringsliste, så intentionen om at behandle og PR.protokolanalyse er identiske. Med hensyn til primære resultater fandt vi ingen signifikant forskel mellem grupper. Bivirkninger i begge grupper var ens: 23% med carbetocin versus 22% med carbetocin (tabel 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ΔHb = (preoperative haemoglobin) − (haemoglobin 48 h after caesarean section) ± standard deviation; ΔHct = (preoperative haematocrit) − (haematocrit 48 h after caesarean section) ± standard deviation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
figur 2 og 3 viser udviklingen af systolisk tryk, diastolisk tryk og puls i tid målt hvert 3.minut. Begge grupper havde lignende BP og puls præoperativt. De hæmodynamiske virkninger af både carbetocin og carbetocin består af vasodilatation og resulterer i hypotension. Dette er synligt efter tre minutter og forbliver stabilt for hele proceduren. Det gennemsnitlige fald i systolisk BP efter 3 minutter var 14,4 mmHg (95% CI 9,5–19,3) for carbetocin og 8,6 mmHg (95% CI 4,8–12,4) for carbetocin, og diastolisk tryk faldt til 7,8 mmHg (95% CI 4,5–11.1) versus 8,9 mmHg (henholdsvis 95% CI 2,8–15,0). Mellem grupper var der ingen signifikant forskel i BP efter administration, og denne ændring ændrede sig heller ikke efter 6 eller flere minutter.
gennemsnitlig hjertefrekvens ændrede sig ikke efter behandling med carbetocin.
3, 3. Sekundære resultater
anvendelsen af vasoaktive lægemidler (phenylephrin eller efedrin) var nødvendig for at opretholde BP på et acceptabelt niveau hos 25% af carbetocin-patienterne versus 23% i gruppen, som ikke adskiller sig signifikant (). Patienter, der krævede vasokonstriktiv medicin, modtog i de fleste tilfælde flere doser for at opretholde tilstrækkelig BP.
gennemsnitlig LHB var lidt højere i 1,50 g/dL versus 1,45 g / dL, men forskellen var ikke signifikant (), og forskellen i hæmatokrit var heller ikke: 4,08 versus 3,80 () for hhv. Behov for yderligere uterotonik præoperativt forekom ikke i carbetocin-gruppen, mens to patienter, der fik carbetocin, havde brug for yderligere carboprost ().
4. Diskussion
indtil nu er der kun udført et par forsøg, der undersøger forskellen i hæmodynamiske virkninger, det vil sige effekt på BP og hjertefrekvens, mellem carbetocin og carbetocin . Så vidt vi ved, observerede ingen tidligere undersøgelse kvalme, opkastning og rødme som et primært resultat. Vi fandt kvalme og vomitus at være til stede i en klinisk relevant procentdel af patienterne, henholdsvis 15% og 6% i carbetocin og carbetocin. Selvom det ikke er statisk anderledes, kan en sådan forskel være klinisk relevant. Desuden så vi ingen forskelle med hensyn til BP/puls og behov for vasopressorer. Endelig bemærkede vi, at carbetocin og ilttocin resulterer i lige postoperative versus præoperative hæmoglobinforskelle.
kejsersnit forbliver en risikofaktor for PPH . Den profylaktiske anvendelse af uterotonik reducerer det gennemsnitlige blodtab og dermed moderens morbiditet og dødelighed. Selvom carbetocin længe har været et produkt af første valg, har carbetocin fundet sin plads i moderne obstetrik. Indtil nu er det bedste produkt til forebyggelse fortsat genstand for diskussion . Begge produkter menes at have en lignende virkningsmekanisme; det vil sige, at carbetocin og carbetocin binder til den samme receptor . Carbetocin er en receptoragonist, og carbetocin er en lang arbejdsvariant. En undersøgelse foretaget af Cole et al. på kontraktiliteten af myometriumprøver opnået under elektiv kejsersnit og fandt førstnævnte at være mere effektiv . Med hensyn til in vivo-effekten har flere undersøgelser sammenlignet med carbetocin i primær kejsersnit, men der kunne ikke ses nogen forskelle i effektivitet. Med hensyn til bivirkningerne er der kun udført nogle få undersøgelser.
kvalme, opkast og rødme er de hyppigste bivirkninger, der opstår, når carbetocin eller ilttocin anvendes til forebyggelse af PPH. Moertl et al. beskrevet i et randomiseret forsøg og virkningerne på BP og puls. Som et sekundært resultat nævnte de, at kvalme, vomitus, rødme og hovedpine var de mest almindelige bivirkninger, og de syntes lige mellem carbetocin og ilttocin. I vores undersøgelse bekræftede vi, at disse bivirkninger er ens mellem de to produkter. Kvalme var lidt hyppigere i carbetocin-gruppen, men negativ rødmen blev set hyppigere i carbetocin-gruppen. De samlede bivirkninger forblev sjældne i begge grupper.
både carbetocin og ilttocin er kendt for at forårsage hypotension, bestemt når det administreres i høje doser til forebyggelse af PPH. I vores Center, vi bruger en lavere dosis af iltocin som uterin kontraktilitet er tilstrækkelig efter 3 IE, og den hypotensive effekt kan mindskes. Så vidt vi ved, gives der i de fleste centre i Belgien en standarddosis på 10 IE (=1 ampulla) efter kejsersnit. Det er muligt, at med en så høj dosis af iltocin forskel i kvalme og vomitus ville være endnu højere, hvilket resulterer i en statistisk signifikant lavere forekomst i carbetocin-gruppen. Vi mener ikke, at der skal oprettes et forsøg til dette, da “1-ampulla” – dosis har vist sig at være mere end den nødvendige mængde til forebyggelse af postpartumblødning efter kejsersnit. Vi fandt ud af, at selv med den lavere indgivne dosis har ilttocin en hypotensiv virkning, og dette var sammenligneligt med carbetocins. Efter indledende fald i BP forblev størstedelen af patienterne stabile indtil procedurens afslutning. Disse hæmodynamiske virkninger af carbetocin og vi fandt var sammenlignelige med dem, der blev fundet af Moertl et al. og Larciprete et al. . De beskrev det samme fald i BP umiddelbart efter administration og en genopretningsfase bagefter. Hvis vi ser på vores grafer, ser vi den samme tendens. Med hensyn til den minimale effektive dosis carbetocin forbliver diskussionen åben. En nylig undersøgelse foretaget af Khan et al. fandt, at carbetocin ser ud til at være lige så effektiv i en dosis, der er mindre end en femtedel af den aktuelt anbefalede dosis på 100 liter. I samme papir blev der rapporteret om en lavere forekomst af hypotension som et sekundært resultat . Selvom de fleste undersøgelser rapporterer en effektiv dosis på 100 kg, bør der i fremtiden oprettes større sammenlignende undersøgelser med lavere doser carbetocin og bivirkninger som primære resultater .
som tidligere fundet af Jin et al. , vi kunne heller ikke se en forskel i effektivitet mellem carbetocin og carbetocin med hensyn til gennemsnitligt blodtab. Tidligere undersøgte flere undersøgelser det mest effektive middel til forebyggelse af PPH. Selvom behovet for yderligere uterotonik var til fordel for carbetocin, kunne ingen af disse undersøgelser identificere en signifikant forskel i estimeret blodtab, behov for transfusion eller gennemsnitligt fald i hæmoglobin. Vores undersøgelse bekræftede disse fund, skønt dette ikke var det primære endepunkt. Forskellen i hæmoglobin var lavere for carbetocin, men dette var hverken statistisk eller klinisk signifikant. Hvis vi ser på behovet for yderligere uterotonik eller behov for blodtransfusion, kunne der ikke findes nogen forskelle.
styrken af vores undersøgelse er den homogene gruppe uden andre forvirrende faktorer, der påvirker kvalme og opkast, såsom samtidig medicin, tidligere arbejde eller forskelle i kirurgisk teknik. Begrænsningerne i denne undersøgelse er flere. Et vigtigt svaghedspunkt er, at vi stoppede forsøget for tidligt, hvilket betyder, at vi ikke kan udelukke, at flere patienter kunne have været inkluderet, og at der stadig kunne forekomme en betydelig forskel. De randomiserede grupper var for små til at nå det antal, der blev beregnet i vores magtanalyse. Det blev besluttet at stoppe retssagen efter to år på grund af manglende indeslutninger. Dette skyldtes hovedsageligt det faktum, at planlagte kejsersnit hos termkvinder er ekstremt sjældne i Vores institution, mest for bundstykket eller gentagne kejsersnit (tabel 1).
i disse omgivelser inkluderede vi kun patienter indlagt til planlagt kejsersnit; i en nødsituation kunne der påpeges forskel i hæmodynamisk effekt, og forskelle kunne blive tydeligere. Bivirkninger som kvalme og vomitus kan ændre sig i en indstilling med en nonsober patient. Den kvalmeskala, vi brugte i denne undersøgelse, er en ikke-valideret skala, som har sine begrænsninger i statistisk magt. På den anden side er vores undersøgelse den første, der primært undersøger forskellene i bivirkninger hos raske forsøgspersoner, hvilket er et klinisk relevant resultatmål. Befolkningen blev randomiseret korrekt, hvilket gav lignende gruppeegenskaber. BP målinger var automatisk, så der var ingen interobserver variation.
5. Konklusion
vi konkluderer, at ilttocin og carbetocin har en lignende virkning på kvalme og opkastning; hvis der er nogen forskel, ville det være, at carbetocin sandsynligvis resulterer i mindre kvalme og opkast, hvilket kan være klinisk relevant, selvom forskellen ikke nåede statistisk signifikans på grund af manglen på tilstrækkelig styrke i denne undersøgelse. Begge produkter har lignende indflydelse på BP, puls, behovet for vasopressor og blodtab.
interessekonflikter
forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter vedrørende offentliggørelsen af dette papir.
