Hyponatremie je nejčastější elektrolytické poruchy v klinické praxi a má hlášen výskyt 15-30%, v dospělé.1,2 To je běžná zejména u srdečního selhání: Organizovaný Program Zahájit Život zachraňující Léčbu u Pacientů Hospitalizovaných pro Srdeční Selhání (OPTIMALIZOVAT-HF) registru zaznamenal, že 25.3% 47,647 srdeční selhání pacienti měli hyponatrémie na vstupné.3 v tomto registru měli pacienti s hyponatrémií zvýšenou úmrtnost v nemocnici a po propuštění a delší medián pobytu v nemocnici ve srovnání s pacienty s vyššími hladinami sodíku. Několik studií hodnotilo léčbu hyponatrémie při srdečním selhání. V současné době neexistují žádné pokyny pro vhodný způsob řešení nízkých hladin sodíku v séru u pacientů se srdečním selháním; léčba obecně spočívá v omezení tekutin, které v tomto prostředí nebylo klinicky vyšetřeno. Vazopresinu antagonisté receptoru, které selektivně zvyšují rozpuštěné látky-toaletní voda vylučování ledvinami ukazují důkazy, že účinná pro léčbu hyponatrémie při srdečním selhání. Tento článek bude diskutovat o současných a budoucích léčebných postupech pro léčbu hyponatrémie při srdečním selhání.
klasifikace hyponatrémie
definice hyponatrémie je koncentrace sodíku v séru <135mmol/l. Hyponatrémie může být způsobena buď nadměrným ztrátám sodíku, známý jako depletional hyponatrémie, nebo nadměrného zadržování vody, tzv. diluční hyponatrémie.4,5 Depleční hyponatrémie je způsobena určitými poruchami nebo léky, které způsobují pokles extracelulární tekutiny, což vede k nadměrné ztrátě renálních solí. Ředicí hyponatrémie má dvě primární klasifikace: normální extracelulární objem (euvolemický) nebo zvýšený extracelulární objem (hypervolemický). Euvolemic hyponatrémie je definovaná jako sérové osmolarity <270mosm/l moči a osmolarity 100mosm/l. To je nejčastěji syndrom, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) a je spojena se zvýšenou arginin vasopresinu (AVP) vydání. Hypervolemická hyponatrémie je obecně výsledkem přetížení tekutin spojeného se zvýšenou sekrecí AVP, pokročilou jaterní cirhózou, onemocněním ledvin nebo městnavým srdečním selháním.6 v těchto případech je celkový tělesný sodík zvýšený, ale celková tělesná voda se neúměrně zvyšuje, což způsobuje hyponatrémii a edém. Těžká hyponatrémie může vést k pohybu vody z mozku, což způsobuje mozkový edém a případně intrakraniální krvácení.
Hyponatrémie při Srdečním Selhání
Chronickým selháním srdce (CHF) u pacientů často vykazují známky a příznaky zvýšené sekrece AVP, a to jak selhání srdce a hyponatrémie pacienti mají zvýšené hladiny cirkulujících neurohormonů—jako je angiotensin II, renin, cathecholamines, a vasopresinu—ve srovnání s pacienty s normální hladiny sodíku.6-8 uvolňování AVP primárně způsobuje zadržování vody v renálním sběrném kanálu.9,10 teoreticky by však zvýšení sekrece AVP mohlo přidat ke srdečnímu selhání zhoršením systolického a diastolického stresu na stěně a přímou stimulací hypertrofie myokardu. CHF způsobuje pokles srdečního výdeje a cirkulujícího objemu krve, což zase vyvolává kompenzační reakci zaměřenou na zachování krevního tlaku. To stimuluje tělo k zadržování vody i sodíku.11,12 kromě toho se u CHF zvyšuje sympatická stimulace, což způsobuje renální vazokonstrikci.13 skupina nejvíce ohrožená hyponatrémií při srdečním selhání je ženská geriatrie s nízkou tělesnou hmotností.11
existují důkazy, že pacienti se srdečním selháním jsou citlivější na nízké hladiny sodíku v séru než běžná populace. Jedna studie zjistila významnou souvislost mezi in-hospital mortality u pacientů se srdečním selháním a hladiny sodíku 135–138mmol/l,3, zatímco jiná studie zjistila, že průměrné sérové koncentrace sodíku z 138mmol/l nebo méně byl prediktor mortality v důsledku čerpadlo selhání u pacientů s mírným až středně závažným srdečním selháním.14 proto bylo navrženo, aby definice hyponatrémie u pacientů se srdečním selháním byla změněna na hladinu sodíku v séru 138 mmol / l nebo nižší.
prognostickou hodnotu hyponatrémie týkající se mortality u pacientů se srdečním selháním byla posouzena v Hodnocení Studie Městnavé Srdeční Selhání a Plicní Tepna Katetrizace Účinnost (ESCAPE).Bylo zjištěno, že 15 přibližně jedna čtvrtina pacientů má při přijetí hypervolemickou hyponatrémii.16 pokus o útěk pokračoval 180 dní a dospěl k závěru, že přetrvávající hyponatrémie je nezávislým prediktorem úmrtnosti, hospitalizace srdečního selhání a smrti. Přetrvávající hyponatrémie byla také spojena s vyšší mírou opakované hospitalizace srdečního selhání a složením úmrtí. Proto mají pacienti s přetrvávající hyponatrémií zvýšené riziko nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty s normálními hladinami sodíku, navzdory jinak podobným klinickým zlepšením. Hyponatrémie může být také příčinným faktorem srdečního selhání, i když klinický nebo patofyziologický účinek na srdeční myocyty zůstává nejasný. Stanovení hyponatrémie jako markeru nebo patogenního faktoru srdečního selhání bude mít významný dopad na terapeutické důsledky, a proto vyžaduje budoucí vyšetřování.
Řízení Hyponatrémie při Srdečním Selhání
Konvenční Terapie
Konvenční terapie hyponatrémie zahrnují správu hypertonický 3% roztok, demeclocycline, lithium, a močoviny. Nejúčinnějším režimem pro léčbu srdečního selhání je kombinace inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, adrenergních antagonistů a kličkových diuretik. K dnešnímu dni neexistují žádné specifické pokyny pro léčbu hyponatrémie u CHF. Vysoce symptomatická hyponatrémie je u CHF méně častá; pokud se však vyskytne, měla by být léčena hypertonickým fyziologickým roztokem se zavedenou diurézou. Podávání fyziologického roztoku je spojeno s expanzí objemu, a proto není vhodné, s výjimkou závažných případů CHF. Kromě toho může léčba pacientů se srdečním selháním diuretiky, včetně spironolaktonu, přidat k hyponatrémii zvýšením vylučování sodíku a zadržováním vody. Použití demeklocyklinu a močoviny u hyponatremického CHF je obtížné a může způsobit jaterní toxicitu, a proto se nedoporučuje. Nejméně toxickou a nejčastější léčbou u těchto pacientů je omezení tekutin. Omezení tekutin zahrnuje snížení příjmu všech tekutin: příjem nepotravinářských tekutin by měl být snížen na 50 ml/den méně, než je průměrný denní objem moči. K zobrazení výsledků této léčby je zapotřebí několik dní omezení. V současné době žádné studie nezkoumaly bezpečnost nebo snášenlivost tohoto přístupu u hyponatrémie u CHF.
Vazopresinu Antagonisté Receptoru
AVP receptorů jsou nová třída lék, který byl vyvinut pro léčbu hyponatrémie, a selektivně zvyšuje rozpuštěné látky-toaletní voda vylučování ledvinami. AVP receptory jsou receptory spřažené s G-proteinem se třemi podtypy: V1A, V1B a V2. Jak V1A, tak V1B aktivují fosfolipázu C, což vede ke zvýšení intracelulárního vápníku. Receptory V2 jsou umístěny v renálních sběrných tubulech a vaskulárním endotelu a zprostředkovávají antidiuretické účinky AVP. Bylo vyvinuto několik antagonistů AVP pro použití při léčbě hyponatrémie.
Conivaptan Hydrochlorid
Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) byl první AVP antagonisty receptoru musí být schválen US Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu euvolemic hyponatrémie. Otevřené studie zkoumaly použití konivaptanu při hypervolemické hyponatrémii a zjistily, že zvyšuje koncentraci sodíku v séru.
Conivaptan specificky působí na receptory V1A a V2, což způsobuje zvýšení vylučování volné vody bez významného zvýšení uvolňování elektrolytů. Klinicky je účinkem konivaptanu zvýšení ztráty moči a normalizace koncentrací sodíku.
double-blind, placebo-na základě studie, 162 hospitalizovaných pacientů s akutní srdeční selhání bylo randomizováno conivaptan 20 mg intravenózní bolus následovaný kontinuální infuzí 40, 80, nebo 120mg/den nebo placebo po dobu dvou dnů.17 primárním cílovým bodem studie byla změna respiračních příznaků, výdej moči a hmotnost. Ve všech ramenech konivaptanu došlo k významnému zvýšení výdeje moči a snížení tělesné hmotnosti. Přerušení z důvodu nežádoucích účinků se vyskytlo u pěti pacientů ve skupině 120 mg / den, u čtyř pacientů ve skupině 80 mg/den a u jednoho pacienta v každé z ostatních skupin. Většina nežádoucích účinků byla způsobena reakcemi v místě infuze. Obecně bylo zjištěno, že konivaptan je dobře snášen a byl hemodyamicky bezpečný u pacientů s akutním srdečním selháním.
perorální konivaptan byl srovnáván s placebem v pětidenní studii u 74 pacientů s hypervolemickou nebo euvolemickou hyponatrémií. Bylo zjištěno, že konivaptan je při zvyšování sérové koncentrace sodíku významně účinnější než placebo a byl zaznamenán jasný vztah mezi dávkou a odpovědí. Žádné závažné nežádoucí účinky se vyskytly u obou skupin; nicméně, zácpa, bolesti hlavy a hypotenze byly častější v conivaptan ruce. Autoři dospěli k závěru, že perorální konivaptan poskytuje cílenou metodu blokování AVP receptorů a zvýšení vylučování moči bez elektrolytů, což umožňuje rychlé a bezpečné zvýšení koncentrace sodíku. Bylo však také prokázáno, že perorální konivaptan způsobuje významné snížení metabolismu léčiv zpracovaných cytochromem P450 3A4, což vede ke zvýšení systémové expozice těchto léčiv. Tyto nálezy zastavily vývoj perorální formy konivaptanu.18
Tolvaptan
Tolvaptan (Otsuka Inc.) je vývojový orální, nepeptidový antagonista, který blokuje vazbu AVP na receptory V2 za účelem vyvolání vylučování elektrolytické vody.19 zdá se, že Tolvaptan zvyšuje průtok krve ledvinami, snižuje renální vaskulární onemocnění a zlepšuje glomerulární filtraci u pacientů se srdečním selháním.20 u pacientů se srdečním selháním tolvaptan snížil tělesnou hmotnost a edém ve srovnání s placebem, bez nežádoucích vedlejších účinků a bez změny hladin elektrolytů v séru.21.
Akutní a Chronické Terapeutický účinek Antagonisty Vasopresinu v Městnavé Srdeční Selhání procesu ve srovnání jednou denně tolvaptan dávkách 30, 60 a 90 mg s placebem po dobu až 60 dnů.22 léčba tolvaptanem měla za následek vyšší ztrátu čistého objemu nezávislého na dávce než placebo a trvalé zvýšení hladin sodíku u hyponatremických pacientů. Tam byl žádný významný rozdíl mezi skupinami ve zhoršení srdečního selhání, i když post hoc analýza ukázala, že 60-denní mortalita byla nižší u tolvaptan léčených pacientů s dysfunkcí ledvin nebo závažné systémové přetížení.
Účinnost Vasopresin Antagonismus v Srdeční Selhání Procesu (EVEREST) byla rozsáhlá studie hodnotící tolvaptan kromě standardní intravenózní terapie u pacientů hospitalizovaných s akutním dekompenzovaným srdečním selháním (ADHF), následuje denní tolvaptan terapie po propuštění.23,24 zkušební randomizované 4,133 pacientů s New York Heart Association (NYHA) třída 3-4 srdečního selhání a ejekční frakce levé komory (LVEF) <40%, kteří měli prezentovány s akutní exacerbace městnavého srdečního selhání během posledních 48 hodin na tolvaptan nebo placebo na vrcholu standardní léky. Ačkoli tam byl žádný významný rozdíl mezi tolvaptan a placebo paže s ohledem na mortalitu ze všech příčin nebo složeného z kardiovaskulárního úmrtí nebo srdeční selhání hospitalizace, nad mediánem sledování 10 měsíců u pacientů v tolvaptan skupiny ztratil podstatně větší váhu (míra ztráty tekutin). Léčba tolvaptanem byla navíc spojena se zlepšenými hladinami sodíku v séru u pacientů s hyponatrémií. Tyto údaje naznačují, že antagonisté AVP receptoru by mohli hrát roli při léčbě pacientů s ADHF a objemovým přetížením.
Tolvaptan byl také studován ambulantně u 223 pacientů s euvolemickou nebo hypervolemickou hyponatrémií.25 Tolvaptan byl podáván v dávce 15 mg denně; dávka byla zvýšena na 30 mg a nakonec 60 mg, pokud se koncentrace sodíku v séru dostatečně nezvýšily. Po prvních čtyřech dnech studie skupina s tolvaptanem zvýšila sérové koncentrace sodíku ve srovnání se skupinou s placebem a tento rozdíl pokračoval po celých 30 dní. Týden po vysazení tolvaptanu se hyponatrémie vrátila u všech pacientů. Nežádoucí účinky spojené s tolvaptanem zahrnovaly zvýšenou žízeň, sucho v ústech a zvýšené močení.
Lixivaptan
Lixivaptan (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) je vývojový orální, nepeptidový, kompetitivní antagonista AVP, který selektivně cílí na receptor V2. Lixivaptan pracuje tím, že způsobí pokles renální vody re-absorpce a snížení osmolality moči bez ovlivnění sodíku nebo jiných elektrolytů v séru. Účinek lixivaptan byla zkoumána u 42 pacientů s mírným až středně závažným srdečním selháním v placebem kontrolované, randomizované, dvojitě zaslepené studii.26 Následující noc tekutiny deprivace, pacientům byl podáván single-blind placebo na základní a dvojitě slepá studie léků (placebo nebo lixivaptan 10, 30, 75, 150, 250, nebo 400 mg) na jeden den. Poté následovalo pokračující omezení tekutin po dobu čtyř hodin a poté 20 hodin s příjmem tekutin ad libitum. V této studii pacienti vykazovali na dávce závislé zvýšení průtoku moči a vylučování bez rozpuštěné látky. Nebylo zaznamenáno žádné snížení funkce ledvin nebo neurohormonální aktivace. Tyto výsledky naznačují úlohu AVP při zadržování vody u pacientů se srdečním selháním a prokazují potenciál lixivaptanu v léčbě zadržování vody. Výsledky také podporují použití lixivaptanu při hyponatrémii a jsou srovnatelné s předchozími nálezy u pacientů se srdečním selháním.27
začátkem roku 2008 byla zahájena studie fáze III s lixivaptanem u 650 pacientů hospitalizovaných pro zhoršení srdečního selhání. Léčba Hyponatrémie na Základě LixivAptan v NYHA třída III/IV Srdeční Hodnocení pacienta (BALANCE) studie je multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě slepá studie, která se bude konat v Evropě a USA. Primárním koncovým bodem studie je vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti lixivaptanu při zvyšování sérové koncentrace sodíku u pacientů se srdečním selháním s hyponatrémií. Předpokládá se, že výsledky této studie potvrdí potenciál lixivaptanu k řešení neuspokojených potřeb pacientů se srdečním selháním.
Ostatní Hodnocené Vazopresinu Antagonisté Receptoru
Satavaptan (sanofi-aventis) je selektivní, ústně k dispozici, non-peptid vasopresinu V2 receptoru. Činidlo je v současné době ve vývoji pro euvolemickou a hypervolemickou ředicí hyponatrémii spojenou se SIADH a ascites při jaterní cirhóze. U pacientů se SIADH, satavaptan prokázal značnou výhodu oproti placebu z hlediska zvýšení sérové koncentrace sodíku z výchozí úrovně (79 a 83% respondentů, v satavaptan zbraní versus 13% respondentů, ve skupině s placebem). Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky související s léčivem.28
souhrn
hyponatrémie je nejčastější elektrolytickou abnormalitou v klinické praxi a bylo prokázáno, že se vyskytuje u jedné čtvrtiny pacientů přijatých se srdečním selháním. Léčba srdečního selhání hyponatrémií byla při současných možnostech léčby náročná. Omezení tekutin je nejčastěji používanou léčbou, ale je nepředvídatelné a v tomto prostředí nebylo klinicky studováno. Nová třída léků, antagonisté vazopresinového receptoru, může nabídnout účinnější možnost léčby u pacientů se srdečním selháním s hyponatrémií. Conivaptan, tolvaptan, a lixivaptan mají všechny prokázáno cíl arginin vasopresin receptory a zvýšit elektrolytu-zdarma moči ztráta, a proto způsobuje zvýšení sérové koncentrace sodíku. Z nich je v současné době licencován pouze injekční conivaptan, i když perorální verze tolvaptanu a lixivaptanu procházejí klinickým hodnocením v pozdním stádiu. Další dlouhodobé studie jsou nutné k vyhodnocení plného potenciálu této třídy léčiv při léčbě hyponatrémie při srdečním selhání.
