Klíčová slova

lupénka; psoriatické artritidy; bimekizumab; bispecifické agent

Úvod

Lupénka je chronické zánětlivé kožní onemocnění, které alespoň v 20% případů může být spojeno s artritidou (PsA) . Zánět kůže a kloubů je poháněn širokou škálou cest, ačkoli mnoho důkazů podporovalo patogenní model soustředěný na osu interleukin (IL)-23/IL-17A . Vedle IL-23/IL-17 osy, hraje klíčovou roli v patogenezi psoriázy, další cytokiny s pro-zánětlivé a/nebo pro-proliferační aktivity přispívají k rozvoji psoriatické fenotyp . Mezi nimi, IL-17F, ukazuje větší než 50% strukturální homologie a překrývající se biologická funkce s IL-17A, výsledky 30-krát méně biologicky aktivní než IL-17A . Jak IL-17A, tak IL-17F jsou stále více exprimovány v psoriatické léze kůže a zanícené synovium z PsA . Podobně jako IL-17A může IL-17F spolupracovat s TNF při indukci produkce klíčových prozánětlivých cytokinů, a tím zesilovat zánět tkáně . Duální blokáda IL-17A a IL-17F vyvolává silnější potlačení zánětlivých signálů, ve srovnání se selektivní IL-17 nebo IL-17F inhibice, snížení exprese zánět-vázaných genů a cytokinů, stejně jako onemocnění relevantní imunitní buněčnou migraci, ve větší míře . Tyto údaje za předpokladu, že důvody pro rozvoj bispecifické monoklonální IgG1 protilátka, jménem bimekizumab, které mohou současně neutralizovat oba IL-17A a IL-17F.

Klinické studie testování bimekizumab pro léčbu lupénky: první-v-člověku, placebem kontrolované, single-dávka-stupňující studie randomizing 13 subjektů s placebem a se stupňující se dávky bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg 480 mg, a 640 mg), ukázal slibné klinické výsledky . Všichni pacienti, kteří dostávali jednu počáteční dávku bimekizumabu, byli sledováni po dobu 20 týdnů. Klinická odezva byla detekována s vyšší bimekizumab dávky (160 mg, 480 mg, a to 460 mg), po týdnu 2, dosažení maximální zlepšení týden mezi 4 a 6, které byly zachovány až do 16-20 týdnů. U pacientů léčených přípravkem 480 mg, a to 460 mg bimekizumab injekce, snížení závažnosti onemocnění hodnocena jako nejméně 90% zlepšení základní psoriázou a index závažnosti oblasti (PASI) skóre (PASI 90 odpověď), bylo dosaženo o 83% pacientů z týdne 6-12, a v 90% v týdnu 12. Celkově bylo 78 nežádoucích účinků, které se vyskytly u všech 39 účastníků (včetně subjektů léčených placebem a bimekizumabem), klasifikováno jako mírné nebo středně závažné, s výjimkou jednoho. Závažný nežádoucí účinek nebyl klasifikován jako související s léčbou: byl pozorován u jednoho pacienta léčeného bimekizumabem v dávce 40 mg a spočíval ve zvracení, které vyžadovalo hospitalizaci. Následně, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, s paralelní skupinou, dávky v rozmezí, studie fáze IIb (pojmenované BÝT SCHOPEN trial) testovány bimekizumab vs. placebem u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou . Do studie bylo zahrnuto 12-týdenního léčebného období následovalo prodloužení fáze pro způsobilé pacientů, kde, jak ty subjekty, není zápis v prodloužení studie, bezpečnostní následná návštěva byla provedena na 20 týdnů od poslední dávky studijní medikace . Studie BE ABLE zahrnovala 250 pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou s postiženou plochou povrchu těla nejméně 10% a PASI nejméně 12. Pacienti byli randomizováni 1:1:1:1:1:1 přijímat podkožní bimekizumab každé 4 týdny v dávkách 64 mg, 160 mg 160 mg 320 mg nárazové dávce 320 mg, 480 mg, nebo placebo subkutánní injekcí . Primárním cílovým parametrem této studie bylo dosažení odpovědi PASI90 ve 12. týdnu. Snížení alespoň o 2 kategorie, nebo dosažení jasné nebo skoro jasné, kožní onemocnění, jak je definováno tím, že Vyšetřovatel je Global Assessment (IGA) v 8. týdnu a ve 12. týdnu, PASI90 odpověď v 8. týdnu, PASI75 odpovědi v týdnu 12, a PASI100 odpovědi v týdnu 12, zastoupen sekundární koncové body . Sedmdesát devět procent a 60% pacientů získané PASI90 a PASI100 odpovědi v týdnu 12, resp. Velikost, stejně jako rychlost klinické odpovědi bylo působivé, jak dokládá vysoký počet PASI90 pacientů reagujících na léčbu v 8. týdnu (až 86%), PASI75 (až 93%) a PASI100 (až 60%) ve 12. týdnu . Klinická účinnost byla významně vyšší ve srovnání s placebem, pokud jde o snížení PASI a IGA . Soubor bezpečnostních údajů ukázal nežádoucí účinky vznikající při léčbě (TEAEs) u 61% pacientů léčených bimekizumabem oproti 36% pacientů léčených placebem. Nejčastěji hlášené TEAEs (>5% pacientů v každé skupině) ve 12. týdnu byly zastoupeny nasofaryngitida, infekce horních dýchacích cest, bolesti kloubů, γ-glutamyltransferázy, zvýšení, infekce dýchacích cest, neutropenie, rýmy, angíny, hypertenze, orální kandidóza, bolesti hlavy, leukopenie, a zvracení . Plísňové infekce včetně orální kandidózy, orální plísňové infekce, vulvovaginální mykotické infekce a tinea pedis byly hlášeny u 9 (4.3%) pacientů léčených bimekizumabem a lze je očekávat kvůli ochranné úloze obou cytokinů IL-17 proti plísňovým infekcím. Nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 4,8% pacientů léčených bimekizumabem a u 2,4% pacientů ve skupině s placebem .

Klinické studie testování bimekizumab pro léčbu psoriatické artritidy: fáze Ib, double-blind, placebo-kontrolované, proof-of-concept zkušební randomizované PsA pacienty bimekizumab (n=39) nebo placebo (n=14) po dobu 20 týdnů . Různé dávkové režimy bimekizumabu byly testovány současně s použitím protizánětlivých a antirevmatických přípravků, kyseliny listové, analgetik a DMARD. Závažnost onemocnění byla hodnocena skóre American College of Rheumatology (ACR). U pacientů užívajících bimekizumab měl větší společné zlepšení získání vyšší ceny ACR20 (alespoň 20% zlepšení základní ACR skóre) reakce, ACR50 a ACR 70, ve srovnání s placebem . Primární cílový parametr účinnosti (ACR20 v 8. týdnu) byl získán u 80% pacientů, ACR50 u 40% a ACR70 u 23% (ACR70). Četnost odpovědí ACR50 a ACR70 byla častěji pozorována ve 12. týdnu u 57% a 37% pacientů v 16 .týdnu. Klinická odpověď byla patrná již ve 2. týdnu.

u pacientů s postižením kůže ≥3% plochy povrchu těla byla četnost odpovědí v týdnu 8 pro PASI75 a PASI100 100% a 87%. Nebyly zjištěny žádné neočekávané bezpečnostní signály, přičemž většina čajů byla klasifikována jako mírná nebo středně závažná, zatímco závažné nežádoucí účinky nesouvisely se studovaným lékem . Více nedávno provedena multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, s paralelní skupinou, dávky v rozmezí, fáze IIb (BÝT AKTIVNÍ) studium zápis 206 pacientů s PsA přidělen k bimekizumab nebo placeba během 12-týdenní dvojitě zaslepené léčby, následuje re-randomizace na odlišné dávky-slepý bimekizumab skupinách po 36 týdnů . Celková délka léčby byla 48 týdnů. ACR50 (primární endpoint) odpověď byla získána až ve 46% bimekizumab léčených pacientů, ve srovnání se 7% pacientů léčených placebem ve 12 .týdnu. Těchto výsledků bylo dosaženo u smíšené populace pacientů tvořené biologicky neléčenými i biologicky exponovanými pacienty .

Bimekizumab léčených pacientů s kožními zapojení ≥3% povrchu těla, až v 60% případů zažil kompletní kůže výška (PASI100), zatímco až 65% PASI90 reakce (sekundární endpoint) vs. 7% v placebo skupině, ve 12. týdnu .

závěr

pro léčbu psoriázy byly vyvinuty další bispecifické biologické látky a nyní jsou testovány v klinických studiích . Nicméně, bimekizumab je první bispecifické biologické činidlo vstupující do programu fáze III. Tyto předběžné údaje pozoruhodně prokázaly zvýšenou a rychlou účinnost bimekizumabu při čištění kůže a zlepšení zánětu kloubů. To by bylo zajímavé mít potvrzovací údaje od 5 studiích, které tvoří aktuální fáze III programu, zejména z head-to-head studie porovnávající bimekizumab s ustekinumab (NCT03370133), adalimumab (NCT03412747), nebo secukinumab (NCT03536884) .

1. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) psoriatická artritida: epidemiologie, klinické rysy, průběh a výsledek. Ann Rheumová 64: 14-17.
2. Chiricozzi A, Romanelli P, Volpe E, Borsellino G, Romanelli M (2018) skenování Imunopatogeneze psoriázy. Int J Mol Sci 19.
3. Monin L, GAFFEN SL (2018) cytokiny rodiny interleukinů 17: signalizační mechanismy, biologické aktivity a terapeutické důsledky. Studená pružina Harb Perspect Biol 10: a028522.
4. Wright JF, Bennett F, Li B, Brooks J, Luxenberg DP, et al. (2008) lidský il-17F/IL-17A heterodimerní cytokinové signály prostřednictvím receptorového komplexu IL-17RA / IL-17RC. Jarolím 181: 2799-2805.
5. Maroof A, Smallie T, Archer S, Simpson CL, Griffiths M, et al. (2017) Duální inhibice IL-17A a IL-17F bimekizumabem poskytuje důkaz o příspěvku IL-17F k imunitně zprostředkované zánětlivé kožní reakci. J Invest Dermatol 137: S120 .
6. Maroof, Baeten D, Archer S, Griffiths, M., Shaw S (2017) IL-17F přispívá k lidské chronický zánět synoviální tkáně: preklinické důkazy s dual IL-17A a IL-17F a inhibice bimekizumab v psoriatická artritida. Ann Rheumová 76: A13-A.
7. Maroof A, Okoye R, Smallie T, Baeten D, Archer S, et al. (2017) bimekizumab duální inhibice IL-17A a IL-17F poskytuje důkaz o příspěvku IL-17F k chronickému zánětu v buňkách souvisejících s onemocněním. Ann Rheumová 76: 213.
8. van Baarsen LG, Lebre MC, van der Coelen D, Aarrass S, Tang MW, et al. (2014) Heterogenní exprese vzor interleukinu 17 (IL-17A), IL-17F a jejich receptory v synovii revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a osteoartrózy: možné vysvětlení pro nonresponse na anti-IL-17 terapie? Artritida Res Ther 16: 426.
9. Glatt S, Helmer E, Haier B, Strimenopoulou F, Price G, et al. (2017) první randomizovaná studie bimekizumabu, humanizované monoklonální protilátky a selektivního duálního inhibitoru IL-17A a IL-17F u mírné psoriázy. Br J Clinton 83: 991-1001.
10. Papp KA, Merola JF, Gottlieb AB, Griffiths CEM, Cross N, et al. (2018) Duální neutralizace interleukinu 17A a interleukinu 17F s bimekizumabem u pacientů s psoriázou: výsledky BE ABLE 1, 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 2b. J Am Acad Dermatol 79: 277-286.
11. Glatt S, Baeten D, Baker T, Griffiths M, Ionescu L, et al. (2018) Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 77 : 523-532.
12. https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/Bimekizumab…sive-joint-and-skin-responses-for-psoriatic-arthritis-patients-nbsp
13. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
14. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.
15. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370133?term=bimekizumab&phase=2&rank=5
16. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412747?term=bimekizumab&phase=2&rank=4
17. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536884?term=bimekizumab&phase=2&rank=3