Abstrakt

Účelem. Porovnat výskyt nevolnosti, zvracení a arteriální hypotenze mezi karbetocinem a oxytocinem, aby se zabránilo krvácení po císařském řezu (CS). Metod. Randomizovaná kontrolovaná studie u těhotných žen podstupujících plánovanou CS. Skupiny byly randomizovány do karbetocinu nebo oxytocinu. Během operace byl hodnocen krevní tlak (TK), srdeční frekvence, přítomnost nauzey/zvracení a potřeba vazopresorů. Byly porovnávány předoperační a pooperační hladiny hemoglobinu a hematokritu. Test. Padesát osm žen bylo randomizováno (karbetocin; oxytocin). Oba léky měly hypotenzní účinek, rozdíl v BP pro karbetocin versus oxytocin: systolický (14,4 ± 2,4 mmHg oproti 8,5 ± 1,8 mmHg); diastolický (7,8 ± 1,6 mmHg oproti 8,9 ± 3,0 mmHg) bez významného rozdílu mezi léky ( a). Obě skupiny měly podobné potřeby vazopresorů. Přítomnost nevolnosti nebyla vzácná, ale rozdíl nebyl statisticky významný (). Průměrná ztráta krve byla ve skupině s karbetocinem mírně nižší, ale nebyla statisticky významná (). Uzavření. V plánovaném CS byl zaznamenán možný klinicky významný nižší výskyt nauzey po karbetocinu, ale nebyl statisticky významný. Nebyly zjištěny žádné rozdíly týkající se BP, srdeční frekvence, potřeby vazopresoru a ztráty krve. Studie byla zaregistrována v International Journal of Clinical Trials (ISRCTN 95504420, 2/2017).

1. Úvod

poporodní krvácení (PPH) představuje hlavní příčinu mateřské morbidity a mortality a komplikuje přibližně 6% všech porodů . Nejčastější příčinou PPH je atonie dělohy, která přispívá až 80% případů . Císařský řez (CS) je mimo jiné známým rizikovým faktorem PPH a doporučuje se systematicky podávat uterotonické látky ihned po extrakci plodu .

v současné době se oxytocin nejčastěji používá jako látka první volby po císařském řezu. Vzhledem ke svému krátkému poločasu (4 až 10 minut) vyžaduje nepřetržité nebo často opakované podávání. Více nedávno karbetocin byl vyvinut jako dlouhodobě působící agonista oxytocinu a při podání vede k trvalé kontrakci dělohy. V systematický přehled a meta-analýza randomizovaných kontrolovaných studií, carbetocin je spojena se sníženou potřebu dalších uterotonic agenty, ale ne rozdíly jsou uvedeny pro PPH, těžké PPH, znamenat odhadovanou ztrátu krve, nebo nežádoucí účinky . Různé nežádoucí účinky včetně nauzey, zvracení nebo arteriální hypotenze, které nakonec vedly k závratě nebo dokonce synkopě, byly studovány pouze jako sekundární cílové parametry randomizovaných kontrolovaných studií . Vzhledem k tomu, že karbetocin je modifikovaná verze oxytocinu, je třeba očekávat, že možné nežádoucí účinky mohou být podobné. Hypotenze, významný hemodynamický vedlejší účinek, byla popsána při použití jak oxytocinu, tak karbetocinu . Při porovnání karbetocinu s nízkou dávkou oxytocinu se zdá, že hemodynamické nežádoucí účinky jsou v obou skupinách srovnatelné. Nebyl zaznamenán žádný rozdíl v hypotenzi mezi různými dávkami od 20 do 100 µg karbetocinu a obecně je hypotenze zaznamenána u 40 až 55% .

v této studii se snažíme porovnat nejčastější nežádoucí účinky jak karbetocinu, tak oxytocinu, tj. Předpokládáme, že oba léky budou mít srovnatelné účinky.

2. Metody

2.1. Design studie

protokol studie byl zveřejněn již dříve . Stručně řečeno, v tomto jediném centru, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie jsou porovnána dvě aktivní intervenční ramena, jedna s karbetocinem a druhá s oxytocinem. Účastníci jsou náhodně přiřazeni po jednoduchém randomizačním postupu v poměru 1: 1 do jedné ze dvou léčebných skupin. Počítačem generovaný randomizační seznam byl vygenerován pomocí SPSS21. Lék byl připraven porodní asistentky léčbu pacienta, aby se ujistil, že pacient, gynekolog, anesteziolog a porodní asistentka klinicky na starosti pacienta jsou zaslepeni pro léky. Studie proběhla ve Fakultní nemocnici v Antverpách (UZA) v Belgii. Účastníci byli přijati na porodním sále, v okamžiku, kdy dorazili do nemocnice na plánovaný císařský dodání. Ženy, u jednočetných těhotenství prochází plánovaným císařským řezem v termínu (≥37 týdnů) v rámci kombinované spinální/epidurální anestezie byly zahrnuty všechny. Byly vyloučeny ženy se zdravotním stavem potenciálně ovlivňujícím výsledná opatření (nauzea, zvracení a hypotenze): diabetes, preexistující hypertenze, preeklampsie, gestační hypertenze a známá gastrointestinální onemocnění. Výzkumná a etická komise Antverpské Fakultní nemocnice schválila studijní protokol (belgické číslo: D300201110299) a od všech subjektů byl získán písemný informovaný souhlas. Studie byla zaregistrována v International Journal of Clinical Trials jako ISRCTN 95504420 (Únor 2017).

2.2. Intervence

kontrolní skupina dostávala standardní dávka oxytocinu (Syntocinon, Sigma-Tau, Řím, Itálie), jak se používá v naší nemocnici, 5 IU (Mezinárodních Jednotek) oxytocin v 10 ml NaCl 0.9% po dobu 3 minut a poté 10 IU oxytocinu v 1000 ml krystaloidu (Plasma-Lyte®, Baxter SA, Belgie) po dobu 24 hodin. Studijní skupina obdržela 100 µg carbetocin (Pabal®, Ferring NV, Aalst, Belgie) v jedné dávce 10 ml NaCl 0,9%, a to více než 3 minuty, následuje 1000 ml krystaloidů (Plasma-Lyte, Baxter SA, Belgie) více než 24 hodin. Všichni pacienti podstoupili operaci pomocí stejné standardizované techniky Joel-Cohen pro císařský řez, jak se obvykle používá v naší nemocnici. Pacienti dostávali fenylefrin a efedrin v bolusu (v závislosti na srdeční frekvenci), když systolický krevní tlak (BP) klesl o více než 10% ve srovnání s výchozí hodnotou nebo systolický TK < 100 mmHg.

2.3. Výsledky

2.3.1. Primární Výsledky

Nevolnost a zvracení byla hodnocena každé tři minuty s následující stupnice: 0 = ne, nevolnost a žádný zvratky; 1 = mírná nevolnost a žádné zvracení; 2 = mírná nevolnost a žádné zvracení; 3 = těžká nevolnost a zvracení. Proplachování bylo zaznamenáno jako přítomné nebo nepřítomné. Srdeční frekvence a krevní tlak se měří každé tři minuty od podání anestezie až do konce operace.

2.3.2. Sekundární Výstupy

Jako sekundární výsledky, rozdíl v hemoglobinu a hematokritu 24 2 hodin před zákrokem a 48 hodin po zásahu byla zapsána. To slouží jako náhrada za celkové množství ztracené krve a poporodní krvácení. Dále byla zaznamenána potřeba další uterotoniky. Sekundární k hemodynamickému účinku byla dokumentována potřeba vazopresivních léků.

2.4. Statistická analýza

analýza se provádí podle záměru léčit a podle protokolu. Vypočítali jsme, že 150 pacientů ve skupině by poskytlo 80% výkon a statistickou významnost 0,05 k detekci 15% až 5% snížení výskytu nevolnosti a zvracení mezi léčenými skupinami; považovali jsme tento rozdíl za klinicky relevantní. Dichotomické proměnné včetně nevolnosti a zvracení jsou porovnávány Chí-kvadrátovým testem nebo Fisherovým přesným testem podle potřeby. Pro spojité proměnné byl použit Studentův test pro normálně distribuovaná data. Pro všechny testy, význam byl přijat na .

3. Výsledky

3.1. Charakteristiky pacientů

šedesát osm žen bylo zařazeno a rovnoměrně randomizováno do dvou léčebných skupin. Deset žen bylo vyloučeno z analýzy (osm ve skupině s oxytocinem a dvě ve skupině s karbetocinem) z důvodu neúplných údajů (Obrázek 1). Studie byla předčasně ukončena před plánovaným inkluze byly úspěšně absolvováno, protože pomalé začleňování (vzhledem k nižší čísla plánovaný termín caesareans u pacientů s nízkým rizikem v naší instituci), protože jsme se obávali, že vlivem změn v anesteziologické protokoly. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.

Obrázek 1

vývojový diagram inkluzí.

3.2. Primární výsledky

všichni pacienti dostávali léky podle randomizačního seznamu, takže záměr léčit a analýza protokolu jsou totožné. Pokud jde o primární výsledky, nezjistili jsme žádný významný rozdíl mezi skupinami. Nežádoucí účinky v obou skupinách byly stejné: 23% s karbetocinem oproti 22% s oxytocinem (Tabulka 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.

obrázky 2 a 3 ukazují vývoj systolického tlaku, diastolického tlaku a srdeční frekvence v čase, měří každé 3 minuty. Obě skupiny měly před operací podobný krevní tlak a srdeční frekvenci. Hemodynamické účinky oxytocinu i karbetocinu spočívají v vazodilataci a vedou k hypotenzi. To je viditelné po třech minutách a zůstává stabilní po celou dobu postupu. Průměrný pokles systolického TK po 3 minutách byl 14,4 mmHg (95% CI 9,5-19,3) u karbetocinu a 8,6 mmHg (95% CI 4,8–12,4) u oxytocinu a diastolický tlak klesl na 7,8 mmHg (95% CI 4,5–11.1) oproti 8,9 mmHg (95% CI 2,8-15,0). Mezi skupinami nebyl po podání žádný významný rozdíl v TK, ani se tato změna nezměnila po 6 nebo více minutách.

Obrázek 2

Mateřské systolický a diastolický krevní tlak od zahájení anestézie do konce řízení; časový bod O = start léky; údaje jsou zobrazeny jako znamená.

Obrázek 3

Matek srdeční frekvence od zahájení anestézie do konce řízení; časový bod O = start léky; údaje jsou zobrazeny jako znamená.

průměrná srdeční frekvence se po léčbě karbetocinem nebo oxytocinem nezměnila.

3.3. Sekundární Výstupy

použití vazoaktivní léky (fenylefrin a efedrin) bylo nutné zachovat BP na přijatelnou úroveň v 25% carbetocin pacientů oproti 23% v oxytocin skupina, která se významně nelišily (). Pacienti, kteří vyžadovali vazokonstrikční léky, dostávali ve většině případů více dávek k udržení adekvátního TK.

ΔHb byl mírně vyšší ve oxytocin skupiny 1,50 g/dL oproti 1,45 g/dL, ale rozdíl nebyl významný (), ani rozdíl v hematokritu: 4.08 versus 3.80 () pro oxytocin a carbetocin, resp. Potřeba pro další uterotonika před operací nedošlo v carbetocin skupiny, zatímco u dvou pacientů, kteří dostali oxytocin potřebné další carboprost ().

4. Diskuse

až dosud bylo provedeno pouze několik studií zkoumajících rozdíl v hemodynamických účincích, tj. Podle našeho nejlepšího vědomí žádná předchozí studie nezaznamenala nevolnost, zvracení a návaly jako primární výsledek. Zjistili jsme, že nevolnost a zvracení jsou přítomny u klinicky relevantního procenta pacientů, 15% a 6% u oxytocinu a karbetocinu. I když se tento rozdíl staticky neliší, může být klinicky relevantní. Kromě toho jsme neviděli žádné rozdíly týkající se BP/srdeční frekvence a potřeby vazopresorů. Nakonec jsme poznamenali, že karbetocin a oxytocin vedou ke stejným pooperačním versus předoperačním rozdílům v hemoglobinu.

císařský řez zůstává rizikovým faktorem pro PPH . Profylaktické použití uterotoniky snižuje průměrnou ztrátu krve, a tedy morbiditu a mortalitu matek. Ačkoli oxytocin je již dlouho produktem první volby, karbetocin našel své místo v moderním porodnictví. Až dosud zůstává nejlepší produkt pro prevenci předmětem diskuse . Předpokládá se, že oba produkty mají podobný mechanismus účinku; to znamená, že oxytocin a karbetocin se váží na stejný receptor . Oxytocin je agonista receptoru a karbetocin je dlouhá pracovní varianta. Studie Cole et al. ve srovnání in vitro účinek oxytocinu a carbetocin na kontraktilitu myometria vzorků získaných během elektivní císařský řez a zjistil, že bývalý je účinnější . Týkající se in vivo efekt, více studií ve srovnání oxytocin a carbetocin v primárním císařským řezem, ale žádné rozdíly, by mohl být viděn v účinnost. Pokud jde o nežádoucí účinky, bylo provedeno pouze několik studií.

nauzea, zvracení a návaly jsou nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytují při použití karbetocinu nebo oxytocinu k prevenci PPH. Moertl a kol. popsáno v randomizované studii a účinky na BP a srdeční frekvenci. Jako sekundární výsledek uvedli, že nevolnost, zvracení, návaly horka a bolest hlavy byly nejčastějšími nežádoucími účinky a zdálo se, že jsou stejné mezi karbetocinem a oxytocinem. V naší studii jsme potvrdili, že tyto vedlejší účinky jsou mezi těmito dvěma produkty stejné. Nevolnost byla o něco častější u oxytocinu, ale nežádoucí návaly byly pozorovány častěji ve skupině s karbetocinem. Celkové nežádoucí účinky zůstaly v obou skupinách vzácné.je známo, že karbetocin i oxytocin způsobují hypotenzi, jistě, pokud jsou podávány ve vysokých dávkách k prevenci PPH. V našem centru používáme nižší dávku oxytocinu, protože kontraktilita dělohy je dostatečná po 3 IU a hypotenzní účinek by mohl být snížen. Pokud víme, ve většině center v Belgii se po císařském řezu podává standardní dávka 10 IU (=1 ampulka) oxytocinu. Je možné, že s tak vysokou dávku oxytocinu rozdíl v nauzea a vomitus by být ještě vyšší, což má za následek statisticky významně nižší výskyt v carbetocin skupiny. Nemyslíme si, že soud by měl být zřízen pro to, jak „1-ampule“ dávka se ukázala být více než potřebné množství pro prevenci poporodního krvácení po císařském řezu. Zjistili jsme, že i při nižší podané dávce má oxytocin hypotenzní účinek, který byl srovnatelný s účinkem karbetocinu. Po počátečním poklesu TK zůstala většina pacientů stabilní až do konce postupu. Tyto hemodynamické účinky karbetocinu a oxytocinu, které jsme zjistili, byly srovnatelné s účinky zjištěnými Moertlem a kol. a Larciprete et al. . Popsali stejný pokles TK ihned po podání a poté fázi zotavení. Když se podíváme na naše grafy, vidíme stejný trend. Pokud jde o minimální účinnou dávku karbetocinu, diskuse zůstává otevřená. Nedávná studie Khan et al. bylo zjištěno, že karbetocin se zdá být stejně účinný v dávce, která je menší než jedna pětina současné doporučené dávky 100 µg. Ve stejném článku byla hlášena nižší incidence hypotenze jako sekundárního výsledku . Ačkoli většina studií uvádí účinnou dávku 100 µg, v budoucnu by měly být zavedeny větší srovnávací studie s nižšími dávkami karbetocinu a nežádoucími účinky jako primárními výsledky .

Jak již bylo dříve zjištěno Jin et al. , ani jsme neviděli rozdíl v účinnosti mezi oxytocinem a karbetocinem, pokud jde o průměrnou ztrátu krve. V minulosti se několik studií zabývalo nejúčinnějším činidlem pro prevenci PPH. I když třeba pro další uterotonika byl ve prospěch carbetocin, žádná z těchto studií by mohla identifikovat významný rozdíl v odhadované krevní ztráty, potřebu transfuzí, nebo říct, pokles hemoglobinu. Naše studie potvrdila tato zjištění, i když to nebyl primární cílový parametr. Rozdíl v hemoglobinu byl u karbetocinu nižší, ale nebyl statistický ani klinicky významný. Pokud se podíváme na potřebu další uterotoniky nebo potřebu krevní transfúze, nebyly nalezeny žádné rozdíly.

síla naší studie je homogenní skupiny, aniž by jiné zkreslující faktory ovlivňující nauzeu a vomitus, jako jsou současné medikace, předchozí práce, nebo rozdíly v chirurgické technice. Omezení této studie jsou mnohonásobná. Hlavním bodem slabosti je to, že jsme studii předčasně zastavili, což znamená, že nemůžeme vyloučit, že mohlo být zahrnuto více pacientů a že se stále může objevit významný rozdíl. Randomizované skupiny byly příliš malé na to, aby dosáhly počtu vypočteného v naší analýze výkonu. Bylo rozhodnuto zastavit soud po dvou letech kvůli nedostatku inkluzí. To bylo způsobeno zejména skutečností, že plánované císařské řezy v termínu ženy jsou v naší instituci extrémně vzácné, většinou pro závěr nebo opakované císařské řezy (Tabulka 1).

V těchto nastavení, jsme zahrnuti pouze pacienti, přijat pro plánovaný císařský; v nouzové nastavení, rozdíl v hemodynamický efekt by mohl být zdůrazněno, a rozdíly by se stal jasnější. Nežádoucí účinky, jako je nauzea a zvracení, se mohou změnit v prostředí s nonsober pacientem. Stupnice nevolnosti, kterou jsme použili v této studii, je nevalidovaná stupnice, která má svá omezení ve statistické síle. Na druhé straně je naše studie první, která primárně zkoumá rozdíly v nežádoucích účincích u zdravých subjektů, což je klinicky relevantní výsledné měřítko. Populace byla randomizována správně, což dalo podobné skupinové charakteristiky. Měření BP bylo automatické, takže nedošlo k žádné variaci meziobserveru.

5. Závěr

dospěli jsme k závěru, že oxytocin a karbetocin mají podobný účinek na nevolnost a zvracení; pokud tam je nějaký rozdíl, to by bylo, že carbetocin pravděpodobně za následek menší nevolnost a zvracení, což může být klinicky relevantní, i když rozdíl nedosáhl statistické významnosti vzhledem k nedostatku dostatečný výkon v této studii. Oba produkty mají podobný vliv na BP, srdeční frekvenci, potřebu vazopresoru a ztrátu krve.

Střet Zájmů

autoři prohlašují, že neexistují žádné střety zájmů týkající se zveřejnění této práce.