Úvod

Centrální poststroke bolest (CPSP) je chronické (≥3 měsíce) neuropatická porucha, která může nastat po poranění nebo onemocnění postihující centrální somatosenzorického systému.1 bolest může být spontánní, vyskytující se buď neustále nebo přerušovaně, nebo vyvolané v reakci na vnější podněty.1 může se vyvinout bezprostředně po mrtvici nebo o několik let později.2-5 dosud největší prospektivní studie, která zahrnovala 15 754 účastníků s ischemickou cévní mozkovou příhodou z 35 zemí, zjistila, že 2.7% pacientů vyvinulo CPSP 1 rok po mrtvici.6, Protože CPSP případě definice je komplexní,1 nicméně, jeho hlášen výskyt je variabilní a závisí na místě léze: 1 studie například zjistila, že 25% pacientů s infarkty mozkového kmene vyvinul CPSP do 6 měsíců.4 jedinci s CPSP běžně zažívají smyslové abnormality, včetně zvýšené hmatové a tepelné citlivosti, které zhoršují jejich kvalitu života.7-9 základní mechanismy CPSP jsou špatně pochopeny, 1 přispívá k výzvám v jeho řízení.

Existuje několik farmakologické a nefarmakologická terapie k dispozici pro pacienty s CPSP; několik systematické recenze, nicméně, shrnout jejich účinnosti a bezpečnosti.10-12 dostupné recenze trpí důležitými omezeními, 13 včetně následujících: (1) omezené strategie, identifikovat relevantní studie, včetně pomocí několika vyhledávacích termínů, vynechání velké literatury, databází, a kromě non-anglický jazyk, studie, (2) omezené záruky proti zavádějící výsledky, včetně selhání provádět studie výběr, riziko zkreslení hodnocení, a extrakce dat ve dvou vyhotoveních, nebo (3) se zaměřením na konkrétní druhy terapií, to znamená, že buď farmakologická či nefarmakologická. Stejně, žádný z recenze hodnoceny účinky léčby na pacienta-důležité výsledky za bolest a nežádoucí účinky, kvantitativně syntetizovány výsledky pomocí meta-analytických technik, nebo použít Třídění Doporučení, Hodnocení, Rozvoj a Hodnocení (STUPEŇ) přístup k hodnocení jistoty v důkazech.14

provedli jsme systematický přezkum, který se zabývá omezeními předchozích recenzí, abychom informovali řízení CPSP založené na důkazech.

Metody

Standardizované Hlášení

sledovali Jsme Přednost Vykazování Položky pro Systematické přehledy a Meta-Analýzy (PRISMA) pokyny pro podávání zpráv systematické přehledy randomizovaných kontrolovaných studií.15

registrace protokolu

náš protokol jsme zaregistrovali u PROSPERO (registrační číslo: CRD42014007189).

rešerše

prohledali Jsme pro relevantní studie, v jakémkoli jazyce, tím, přizpůsobené vyhledávání AMED, CENTRAL, CINAHL, DARE, EMBASE, HealthSTAR, MEDLINE, a PsychINFO, od vzniku každou databázi do prosince, 2013. Zkušený akademický knihovník vyvinul vyhledávací strategii pro každou elektronickou databázi (vyhledávací strategie pro MEDLINE jsou k dispozici v online datovém dodatku).

Kritéria Způsobilosti

Způsobilé zkoušky (1) zapsal ≥10 pacientů s CPSP, (2) náhodně rozdělili na terapeutické intervence (farmakologické nebo nefarmakologická) nebo ovládací rameno, a (3) shromážděné údaje o výsledcích ≥14 dní po ošetření. Pokud do studie byla zařazena smíšená klinická populace, postupovali jsme systematickým přístupem (obrázek I v doplňku dat pouze online) k určení jeho způsobilosti. Nakonec jsme zahrnuli takové studie, pokud splňovaly výše uvedená kritéria, a pokud (1) autoři poskytli výsledky zvlášť pro účastníky s CPSP; nebo pokud to není možné, (2) alespoň 80% vzorku studie zahrnovalo účastníky s CPSP.

vyloučené studie, která zahrnovala <10 pacientů s CPSP vzhledem k omezené informace, které jsme získali z těchto studií, a vyloučili jsme studie s <2-week follow-up jako u pacientů s chronickou bolestí bude mít malý zájem o krátkodobě působící účinky léčby.16

Studie Výběr

Týmy recenzenti nezávisle na sobě pracoval a ve dvou vyhotoveních určit způsobilost všech zjištěných citací, první screening titulů a abstraktů, pak přezkoumáním plné texty všech možných způsobilých články. Recenzenti vyřešili případné neshody diskusí, nebo s pomocí rozhodčího. Přijali jsme recenzenty zběhlé v příslušných jazycích, aby zkontrolovali plné texty všech neanglických studií. V této fázi jsme měřili šanci-nezávislé dohody (Φ)—což má několik výhod oproti tradičním přístupům (např. κ), včetně menší náchylnost k nerovnému rozdělování výsledky a interpretovat výsledky pomocí stanovených kritérií.17 k usnadnění screeningu jsme použili online softwarovou aplikaci pro systematický přehled (DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, Kanada; http://systematic-review.net/).

Extrakce Dat

Recenzentů používá pilot-testováno, standardizované formuláře pro extrakci informací z každé způsobilé studie, včetně účastníka demografie, léčba detaily, studie, metodiky a výsledků, údajů, jak je vedena Iniciativa na Metody, Měření a Hodnocení Bolesti v Klinických Studiích (IMMPACT). Konkrétně jsme shromáždili údaje o výsledcích, pokud jsou k dispozici, v následujících doménách důležitých pro pacienta doporučených IMMPACT: (1) bolest, (2) fyzické fungování, (3) emocionální fungování, (4) účastník hodnocení globálního zlepšení a spokojenost s léčbou, (5) příznaky a nežádoucí účinky, (6) účastník dispozice, (7) role fungování, (8) interpersonální fungování, a (9) spánek a únava.18 19 recenzentů vyřešilo jakékoli neshody diskusí nebo pomocí rozhodčího.

Riziko Zkreslení Hodnocení

Hodnotitelé posuzovali riziko zkreslení pro každý způsobilý studie za použití upravené Cochrane riziko zkreslení nástroje, který zahrnuje možnosti odpovědí určitě nebo pravděpodobně ano—účelově vázané nízké riziko zkreslení—nebo určitě nebo pravděpodobně ne—účelově vázané vysoké riziko bias—přístup, který jsme již dříve ověřena.20 konkrétně jsme hodnotili generování náhodných sekvencí, utajení alokace,oslepení účastníků a studijního personálu a neúplné údaje o výsledcích.

Meta-Analýzy

Pokud je to možné, provedli jsme meta-analýz pomocí náhodných efektů modely, které jsou konzervativní v tom, že zvážit, jak v rámci – a mezi-studium variability. Pro naše sloučené analýzy jsme použili prostředky a související SDs skóre z nejdelšího časového bodu sledování v každé studii. Pokud studie hlášeny pouze medián skóre a odpovídající kvartily, jsme předpokládali, že průměrné skóre rovno mediánu, a vypočítá SD rovná kvartily dělí 1.35.21 Pokud vyšetřovatelé použili >1 nástroje ve zkušební měření stejné konstrukce, zvolili jsme jediné opatření, jak řídit následujícími priorit, v sestupném pořadí podle důležitosti: (1) nejčastěji používané nástroje, (2) nástroj s nejsilnější důkazy platnosti, nebo (3) přístroj s nejpřesnější odhad efektu. V našich analýzách, zacházeli jsme s daty z křížených studií, jako by pocházely z paralelních studií.21.

Usnadnění Interpretace Výsledků

Pro studium za předpokladu, že binární výsledek opatření, jsme vypočítali relativní rizika a související 95% intervaly spolehlivosti (CIs) informovat relativní účinnosti léčby. Pro všechna sdružená srovnání, která naznačovala statisticky významný léčebný účinek, jsme plánovali generovat přidružená opatření absolutního účinku,tj.

Když sdružování průběžné výsledky, ve kterých studiích byl použit stejný nástroj, naplánovali jsme pro výpočet váženého průměru rozdíl, který zachovává původní jednotky měření a představuje průměrný rozdíl mezi skupinami. Pro zkoušky, které používají různé trvalý výsledek opatření, která se zabývala stejnou konstrukci, obrátili jsme všech nástrojů nejvíce běžně používané výsledky měření u studií, pak souhrnných výsledků pomocí váženého průměru rozdíl.22 Pro všechny sdružené srovnání, které navrhl statisticky významný léčebný účinek, měli jsme v plánu vypočítat podíl účastníků, kteří mají prospěch, to je, prokázal zlepšení větší než nebo rovnající se minimálně významný rozdíl v každé studii, pak souhrnné výsledky všech studií, a vytvářet opatření, relativní a absolutní účinky léčby. Pro studie, které uvádí účinky terapie na snížení bolesti, jsme také plánuje použití prahové hodnoty o ≥20%, o ≥30% a ≥50% zlepšení od výchozího stavu k optimalizaci výkladu účinků léčby.16

Hodnocení Heterogenity a Analýzy Podskupin

Pro každý souhrnné analýze jsme zkoumali heterogenitu pomocí obou χ2 test a I2 statistika, což představuje podíl variability, který je, protože skutečné rozdíly mezi studií (heterogenita), spíše než výběrová chyba (chance).23

vytvořili jsme šest a priori hypotéz, abychom vysvětlili variabilitu mezi studiemi: (1) zásahy se ukázat větší účinky ve studiích, že vyloučit účastníky pobírající invalidní dávky nebo zapojeny do soudního sporu proti studiích, které zahrnovaly takové účastníky,24 (2) intervence ukáže menší účinky mezi studiích s delší follow-up časy versus studiích s kratší navazující krát, (3) zásahy ukáže menší účinky mezi studiích zápis účastníků s psychiatrickými komorbiditami versus studiích, že ne, (4) intervence ukáže menší účinky mezi studiích zápis účastníků s delší trvání CPSP před léčbou versus studií, které zapsat účastníci s kratší trvání CPSP, (5) intervence ukáže větší účinky ve studiích jejich testování při vyšších dávkách oproti hodnocení jejich testování při nižších dávkách, a (6) zásahy ukáže větší účinky v klinických hodnoceních u větší riziko podjatosti proti studiích s nižší riziko zkreslení. Plánovali jsme provést tuto poslední analýzu podskupin na základě rizika zkreslení po jednotlivých složkách, pouze pokud existovala značná variabilita v rámci rizika zkreslení. Plánovali jsme provést testy interakce, abychom zjistili, zda se velikost efektu z podskupin významně lišila od sebe.25 neprováděli jsme analýzy podskupin, pokud v dané podskupině existovaly <3 studie.

jistota v odhadech léčby

použili jsme přístup stupně ke kategorizaci jistoty v odhadech účinku pro všechny hlášené výsledky jako vysoké, střední, nízké nebo velmi nízké.14 Použití tohoto přístupu, randomizované kontrolované studie begin stejně vysoká jistota, ale může být hodnocen dolů, protože (1) riziko zkreslení,26 (2) nedůslednost,27 (3) nepřímost,28 (4) nepřesnost,29 a (5) publikační bias.30 Pro všechny sdružené srovnání, které navrhl statisticky významný léčebný účinek, měli jsme v plánu využívat nejnovější přístupy k řešení chybí účastníka dat pro binární a průběžné výsledky.31-33 když věrohodné nejhorší scénáře zvrátily účinky léčby, plánovali jsme snížit riziko zkreslení. Naše výsledky jsme prezentovali v profilech důkazů o známkách.34-36

Analytický Software

provedli Jsme meta-analýz pomocí Recenzi Manager (RevMan), verze 5.3 (Kodaň: Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014). Hodnotili jsme naši jistotu v odhadech účinku a vytvořili profily důkazů známek pomocí GRADEproGDT (http://www.guidelinedevelopment.org/).

výsledky

identifikovali jsme 5015 jedinečných záznamů, z nichž jsme získali 324 v plném textu (obrázek 1). Po přezkoumání plné texty, které jsme považovali za 8 anglický jazyk studie zařazeno 459 pacientů s CPSP způsobilé pro náš přehled (Tabulka 1).37-44 mezi recenzenty ve fázi fulltextového přezkumu byla téměř dokonalá shoda (Φ=0.82). Všechny testy hodnoceny účinky léčby na bolest, a nejsou známy účinky na fyzické funkce, role fungování, nebo interpersonální fungování (Obrázek 2). Nejdelší sledování mezi způsobilými studiemi se pohybovalo od 2 do 12 týdnů. Žádná studie neuvedla počet účastníků, kteří pobírali dávky v invaliditě nebo byli zapojeni do soudních sporů během studijního období. Jedna studie uvádí, že není rozdíl v počtu účastníků (v pregabalin a placebo skupiny), kteří prezentovány s psychiatrickými komorbiditami, zejména deprese a nespavost.41obrázek 3 zobrazuje riziko posouzení zaujatosti.

Účinky Farmakoterapie na Pacienta-Důležité důsledky

Antikonvulziva

Velmi nízká jistota důkazy ze 4 zkoušek (Tabulka 2), do které bylo zařazeno celkem 307 účastníků,37,40-42 ukázal, že ve srovnání s placebem, antikonvulziva neměl výrazně snížit intenzitu bolesti (vážený průměrný rozdíl na 11-krok stupnice, -0.75; 95% CI, -1.71 na 0,21; I2=69%; Obrázek 4A), nebo zvýšení nežádoucích příhod (relativní riziko,1.61; 95% CI, 0.90–2.88; I2=80%; Obrázek 4B). Vzhledem k malému počtu studií v každé metaanalýze, a v souladu s našimi a priori kritérii, neprovedli jsme naše předem specifikované analýzy podskupin, abychom vysvětlili nekonzistenci výsledků.

Nízké jistoty důkazy ze 3 studií hodnotila účinky antikonvulziv na emocionální fungování, nejčastěji v kontextu zvládání deprese.37,41,42 Žádný nehlásil významný účinek; variabilita v prezentaci údajů vylučovala statistické sdružování. Nízké jistoty důkazy od 1. studie zjistila, že pregabalin (versus placebo) neměl vliv na pacienta-hlášeny globální zlepšení, ale to zlepšení spánku (rozdíl mezi nejmenších čtverců, o 4,2; 95% CI, -8.4 na 0,0; P=0.049; Tabulka 2).

Tricyklická Antidepresiva

Nízké jistoty důkazů (Tabulka v on-line Data pouze Doplněk) od 1 studie z 15 účastníků hlásil, že, když ve srovnání s placebem, amitriptylin výrazně snížena intenzita bolesti během poslední (čtvrtý) týden léčby, i když naše nové vyhodnocení dat nenašel významný vliv.37 autoři také uvádí, že amitriptylin neměl vliv na depresivní symptomy, a bylo spojeno s výrazně více nežádoucích účinků než placebo (relativní riziko, 2.00; 95% CI, 1.15–3.49).

Opioidní Antagonisté

Nízké jistoty důkazů (Tabulka II v on-line Data pouze Doplněk) od 1 studie z 20 účastníků uvedlo, že naloxon nemá vliv na bolest, když ve srovnání s placebem.38

Účinky Nonpharmacotherapy na Pacienta-Důležité důsledky

Repetitivní Transkraniální Magnetická Stimulace

Nízké jistoty důkazů (Tabulka III v on-line Data pouze Doplněk) od 1. studie (n=52) repetitivní transkraniální magnetická stimulace oproti sham stimulace nalezeny žádné významné rozdíly v nežádoucích příhod, depresivní příznaky, nebo pacient-hlášena globální zlepšení.43.

Akupunktura

Nízké jistoty důkazů (Tabulka IV v on-line Data pouze Doplněk) od 1. studie (n=20) uvádí významný vliv apipuncture přes solný akupunktura pro snížení bolesti (medián 100-point Vizuální Analogová škála snížení skóre: 36.50 versus 11.50; P=0.009).44 Velmi nízké jistoty důkazů (Tabulka v on-line pouze Údaje Doplnit) z jiné studie (n=60) zjistili, žádný významný vliv elektroakupunktury versus karbamazepin na kompozitní opatření společné bolesti, dysfunkce a něhu.39

Diskuse

Naše systematické přezkoumání zjistila, nízké nebo velmi nízké jistoty důkazy o tom, že antikonvulziva, tricyklických antidepresiv, opioidní antagonisté, a elektroakupunktury mít žádný vliv na snížení bolesti spojené s CPSP. Nízké jistoty důkazy naznačují, že apipuncture může snížit bolest, antikonvulziva může zlepšit spánek, repetitivní transkraniální magnetická stimulace nemá žádný vliv na depresivní symptomy nebo se pacient-hlášena globální zlepšení, a tricyklická antidepresiva nemají zlepšení depresivních symptomů a produkují podstatně více vedlejších účinků.

silné stránky a omezení

naše recenze má několik silných stránek. Nejprve jsme přezkoumali všechny nefarmakologické a farmakologické terapie pro léčbu pacientů s CPSP. Druhý, prozkoumali jsme širší škálu databází literatury než předchozí recenze, a hledal způsobilé studie ve všech jazycích. Za třetí, týmy recenzentů, kteří pracovali nezávisle a ve dvou vyhotoveních, učinili všechna subjektivní rozhodnutí, včetně výběru studie,posouzení rizika zaujatosti a extrakce dat. Čtvrtý, sledovali jsme systematický přístup, který zahrnoval práci s odbornými lékaři a kontaktování autorů studie, posoudit způsobilost studií, které zahrnovaly smíšené klinické populace. Za páté, shromáždili jsme všechny výsledky důležité pro pacienta napříč doménami doporučenými pro hlavní výsledky IMMPACT. Konečně, použili jsme přístup známek k vyhodnocení naší jistoty v důkazech, a představil naše zjištění profily známek. Naše zjištění jsou však omezena nedostatky primárních studií, které byly způsobilé pro náš přezkum. To vedlo k našemu hodnocení nízké nebo velmi nízké jistoty pro všechny léčebné účinky.

Důsledky

Naše zjištění jsou v rozporu s pokyny klinické praxe do 3 hlavních profesních skupin—Mezinárodní Asociace pro Studium Bolesti Neuropatické Bolesti Zájmové Skupiny, Evropské Federace Neurologických Společností, a Kanadské Bolesti Společnosti—z nichž všichni doporučují tricyklická antidepresiva jako terapii první linie pro správu pacientů s CPSP.45-47 Tato doporučení jsou, protože 1 studie z 15 účastníků, který dospěl k závěru, že amitriptylin výrazně snižuje intenzitu bolesti v porovnání s placebem po 4 týdnech léčby.37 navazující skóre na 10-krok stupnice pro bolest, nicméně, byl velmi podobný pro amitriptylin (myslím, 4.2; SD, 1.6) a placebem (průměrná, 5.3; SD, 2.0), a naše nové vyhodnocení dat nebyl zjištěn žádný významný účinek (P=0.11).

Evropská federace neurologických společností a Canadian Pain Society také doporučují antikonvulziva jako farmakologickou léčbu první linie pro CPSP;45,46 naše recenze nenašla žádný důkaz, že snižují bolest. Evropská federace neurologických společností však formulovala svá doporučení ohledně úspěchu antikonvulziv u pacientů s jinými chronickými neuropatickými bolestivými stavy. To předpokládá, že odpovědi na léčbu jsou konzistentní u chronických neuropatických bolestivých stavů. Nedávné systematické hodnocení poskytuje určitou podporu pro tento předpoklad,48 a my jsme další ověření této hypotézy v probíhajícím síť meta-analýzu všech terapií pro všechny chronické neuropatické bolesti podmínkách.49

vzhledem k pouze nízkým nebo ve většině případů velmi nízkým důkazům jistoty, přičemž počáteční důkazy poskytují minimální nebo žádnou podporu pro prospěch, zůstává řízení CPSP velmi náročné. Vyšetřovatelé by se měl připojit velké, multicentrické, randomizované studie pomocí standardizovaných nástrojů se známými, uspokojivé vlastnosti měření k posouzení pacienta-důležité výsledky, včetně funkce. Takové hodnocení by mělo zahrnovat delší pozorování, a měla by realizovat strategie, jak snížit riziko zkreslení, včetně generování náhodného pořadí, skrývá alokaci léčby, a provádění strategií, jak minimalizovat ztráty follow-up. Vzhledem k dosavadním výsledkům by tyto studie měly vyhodnotit stávající i inovativní terapeutické možnosti.

Poděkování

děkujeme Sandra Brouwer, Lawrence Mbuagbaw, Karin Kirmayr, Markus Faulhaber, Yaping Chan, Christopher Bernsten, Wiktoria Lesniak, Carlos Almeida, Luciane Lopes, Dmitrij Shiktorov, Inna Oyberman, Beatriz Romerosa, a Juan Ciampi pro přezkum non-anglické studium a Samantha Craigie za její pomoc s koordinací této výzkumné studie.

poznámky pod čarou