artiklar, Se p 2919, 2931, 2960, 2963 och 2967

Modern reperfusionsbehandling för de tidiga stadierna av akut hjärtinfarkt, vilket verkligen är ganska mirakulöst, om du pausar för att tänka på det, uppstod från en grundläggande förståelse för koronar trombos. Kan vi en dag också kunna återställa funktionen för patienter som kommer i dagar, eller till och med år, efter ett hjärtinfarkt? Om vi någonsin kommer att utveckla biologiska behandlingar som återställer hjärtfunktionen genom vävnadsregenerering, måste vi förstå grunderna. Således, hur kardiomyocyter i hjärtat fylla sig är mer än en akademisk nyfikenhet, eftersom denna grundläggande förståelse kommer sannolikt att vara avgörande för att bygga framgångsrika regenerativa strategier för att misslyckas hjärtan.

i denna utgåva av Circulation behandlade 5 grupper av utredare samma biologiska fråga, och alla nådde samma slutsats: att celler i hjärtat som uttrycker Sca – 1-cellytantigenet inte blir kardiomyocyter i någon meningsfull grad och istället blir endotelceller. Dessa artiklar lägger till den växande bevisen att våra nya kardiomyocyter hos vuxna däggdjur uppstår från befintliga kardiomyocyter och sällan (om alls) från vuxna hjärtstamceller.1 Dessa nya artiklar ger emellertid inte bara en pusselbit i myokardiell biologi; tillsammans ger artiklarna också perspektiv på hur vetenskapen utvecklas över tid för att gynna oss alla. För att förklara denna punkt är det värt att överväga hur begreppet vuxna hjärtstamceller började.

vuxna stamceller är celler som kan självförnyas och också differentieras till olika celltyper i 2-celler. Det finns väletablerade exempel på vuxna stamceller i till exempel det hematopoietiska systemet, tarmepitelet och hårsäcken.2 för ungefär 15 år sedan var vuxna stamceller spännande för alla områden av däggdjursbiologi, av goda skäl.3 användningen av embryonala stamceller var mycket kontroversiell på etiska och religiösa grunder; därför verkade vuxna stamceller vara lösningen för att regenerera mänskliga vävnader. George Walker Bush var USA: s President, och han stödde forskning om vuxna stamceller men motsatte sig embryonal stamcellsforskning.4 vuxna stamceller kan potentiellt isoleras från en befintlig vävnad (eventuellt till och med en liten biopsi eller ett blodprov), expanderas och sedan användas för att skapa obegränsat antal av en patients egna differentierade celler. Oavsett vilken vävnad av intresse, utredare ville identifiera och isolera den vävnadens förmodade endogena vuxna stamceller.

begreppet bosatta vuxna hjärtstamceller var därför extremt attraktivt, eftersom isolering och utnyttjande av en sådan cell teoretiskt kunde generera nya autologa celler för att rekonstruera skadade hjärtan. Varje patient kan i huvudsak vara sin egen kardiomyocytdonator. Utmaningen för kardiovaskulära utredare var att hitta vuxna hjärtstamceller; utan en cellytmarkör för att identifiera cellerna var det som att leta efter en nål i en höstack utan att veta hur en nål ser ut. Således vände sig många utredare naturligt till det vuxna hematopoietiska systemet, där väl karakteriserade cellytmolekyler som c-kit och Sca-1 redan hade identifierats på stamceller. (C-kit-berättelsen har fått ett eget liv och kommer inte att diskuteras i detalj i denna korta redaktion.)

Sca-1 är medlem i Ly6-proteinsuperfamiljen; det finns minst 35 humana och 61 musly6-proteiner.5 funktionen hos musens Sca-1-cellytprotein är fortfarande okänd, och det finns ingen tydlig mänsklig motsvarighet (ortholog) av musens Sca-1-protein; regionen av musgenomet som kodar Sca-1 och flera andra Ly6-proteiner saknas i det mänskliga genomet.5 år 2003 rapporterade Oh et al6 att isolera Sca-1+ – celler från musmyokardium; dessa celler kunde odlas och styras mot uppenbara kardiomyocyter i laboratoriet. Dessutom, när de injicerades i skadade mushjärtan, verkade Sca-1+ – celler smälta samman med kardiomyocyter och differentieras till kardiomyocyter. Transplantation av celler kan emellertid inte återspegla deras endogena naturliga roll, och sålunda studerade Uchida et al7 en mus som uttryckte ett fluorescerande protein på celler som vid någon tidpunkt uttryckte Sca-1. Med hjälp av möss som är genetiskt konstruerade för att markera celler som uttrycker en gen kan man följa dessa celler över tiden, en teknik inom utvecklingsbiologi som kallas ”lineage mapping.”Uchida et al drog slutsatsen att noncardiomyocyter som uttryckte Sca-1 kontinuerligt genererar kardiomyocyter under hela livet med hög hastighet.7

begreppet Sca-1 + celler som vuxna hjärtstamceller har hittills inte undersökts fullständigt av det bredare vetenskapliga samfundet. I denna utgåva av Circulation behandlar 2 ursprungliga grundforskningsartiklar och 3 forskningsbrev detta koncept med ny musgenteknik. Studien av Neidig et al8 beskriver införandet av ett läkemedelsinducerbart (tamoxifen, som ofta används för kartläggning av linjer) rekombinas i musgenomet vid Sca-1-locus. Genom att slå på rekombinaset med tamoxifen och markera Sca-1+-celler bestämde de sig för att Sca-1+ – celler blev endotelceller, med mycket få kardiomyocyter markerade. Vagnozzi et al9 använde den inducerbara rekombinasmetoden och genererade också ett konstitutivt (alltid på) rekombinas vid Sca-1-lokusen; de fann att Sca-1+ – celler genererade hjärtkärl under hela utvecklingen, under åldrande och efter skada, med ett trivialt bidrag till kardiomyocytpopulationen. En tredje studie, av Zhang et al,10 konstruerade en serie genetiskt förändrade möss för att identifiera och spåra Sca-1+-celler i hjärtat; de fann att Sca-1+ – celler endast är av endotellinjen. En fjärde studie av Tang et al11 genererade en ny mus med det inducerbara Cre-rekombinaset gjort tillsammans med Sca-1-proteinet och med en självklyvande peptidsekvens mellan Cre-proteinet och det endogena Sca-1-proteinet; denna strategi stör inte den endogena produktionen av Sca-1-proteinet. Tang et al11 fann att inga kardiomyocyter uppstod från Sca-1+ – cellerna, med Sca-1 + – celler som huvudsakligen genererade endotelceller och fibroblaster. Slutligen en femte studie av Soonpaa et al12 isolerade Sca-1+ – celler från möss som uttryckte ett fluorescerande reporterprotein och en andra reporter som markerade kardiomyocytkärnor; detta gjorde det möjligt för utredarna att transplantera Sca-1 + – celler i skadade hjärtceller och bestämma om cellerna blev kardiomyocyter. Soonpaa et al fann inga kardiomyocyter som härrör från de transplanterade Sca-1+ – cellerna.med hjälp av många olika tekniker i många olika laboratorier visar dessa 5 studier att Sca-1+-celler i hjärtat sällan blir kardiomyocyter, och det dominerande ödet för en Sca-1+ hjärtcell är att bli en endotelcell (figur). I efterhand bör vi inte bli förvånade över att Sca-1+-celler och c-kit+ – celler också 13 blir övervägande endotelceller i hjärtat, eftersom dessa markörer beskrevs i hematopoietiska stamceller. Endotelceller och hematopoietiska stamceller delar också många markörer och utvecklingsursprung.

gjorde utredarna som ursprungligen föreslog Sca-1+ – celler som vuxna hjärtstamceller något fel? Absolut inte. Dessa är utredare som har bedrivit enastående vetenskap under hela sin framstående karriär. Dessa tidigare studier använde de bästa teknikerna vid den tiden och rapporterade observationer som fortfarande är giltiga för de använda metoderna. Emellertid saknades frågan om rollen för endogena Sca-1 + – celler, och det väntade på de härstamningsmetoder som diskuteras häri. Som ett exempel på hur nya tekniker kan ändra slutsatser utförde mitt eget laboratorium studier för ett decennium sedan som föreslog vikten av vuxna hjärtstamceller, 14 bara för att upptäcka senare med mer avancerad teknik att befintliga kardiomyocyter är den primära källan för en ny myocytgenerering i det vuxna däggdjurshjärtat.15 även om studierna i denna utgåva av cirkulationen strikt eliminerar konceptet att Sca-1+ – celler genererar signifikanta kardiomyocyter i musen, eliminerar de inte möjligheten att hjärt-Sca-1 + – celler kan manipuleras produktivt i laboratoriet. Slutligen kan expansionen av Sca-1+ endotelpoolen ge nya insikter i angiogenes, och därför bör Sca-1 + – celler fortsätta som ett undersökningsområde.

Sammanfattningsvis indikerar denna samling av nya data att endogena Sca-1 + – celler inte är en viktig källa till kardiomyocyter hos vuxna däggdjur, vilket bidrar till konceptet att kardiomyocyter själva är cellerna som genererar nya kardiomyocyter i det vuxna hjärtat.16 är detta ett fall av en grupp utredare som visar att en annan grupp utredare har fel, eller är det nya tekniker som leder till en tolkningsförändring? Det senare är fallet här, för det här är i sig själva vetenskapens process, som arbetar mot en konsensusförståelse av ett koncept med iterationer som tillämpar den bästa tekniken som finns tillgänglig vid den tiden. Och för det borde vi applådera utredarna som förföljde de vuxna stamcellsstudierna i denna utgåva av cirkulation, och utredarna som startade äventyret också. På lång sikt är vetenskapen mer en lagsport än en enskild.

fotnoter