observationen att aterosklerotiska plack tenderar att inträffa nära arteriella bifurkationer och böjningar har lett till den allmänt accepterade uppfattningen att hemodynamiska krafter spelar en viktig roll i utvecklingen och progressionen av ateroskleros.1 eftersom dessa krafter bestäms främst av kärlgeometri, har det föreslagits att vissa individer kan ha högre risk att utveckla ateroskleros på grund av deras speciella vaskulära geometri.2 en tidig studie visade liten skillnad mellan grendiametrar och vinklar uppmätta från plana angiogram av normala och sjuka halspulsåder;3 efterföljande studier av en mängd förgreningskärl, inklusive carotidbifurkationen, har dock gett kvalificerat stöd till denna geometriska riskhypotes.4-9

centralt för begreppet geometrisk risk för ateroskleros är antagandet att kärlgeometri varierar tillräckligt mycket över befolkningen. En ny analys av angiogram från nästan 3000 patienter i European Carotid Surgical Trial (ECST) visade övertygande att det fanns stora interindividuella variationer i diameter och areaförhållanden för carotidbifurkationen.10 men trots att man försökte minimera de sekundära effekterna av sjukdom på geometri genom att utesluta kärl med 30% stenos i 20%, medgav författarna att tidiga atheromatösa förändringar som inte kan detekteras i konventionella angiogram kan ha lett till en överskattning av den anatomiska variationen. Att detta kan ha varit fallet föreslås av rutinmässig klinisk erfarenhet att dilaterade och svåra halspulsåder är vanligare hos äldre kontra unga personer. Därför, mot vårt mål att belysa förhållandet mellan vaskulär hemodynamik och ateroskleros, bestämde vi oss för att kvantitativt testa hypotesen att carotidbifurcationerna hos unga vuxna verkligen uppvisar mindre interindividuell variation än hos äldre ämnen.

metoder

den unga gruppen bestod av 25 uppenbarligen friska frivilliga (24 2 år i 4 år, intervall, 19 till 38 år, 14 M:11 F). En kontrollgrupp på 25 äldre personer (63 10 år, 62-75 år, 12 m:13 F) rekryterades bland asymptomatiska patienter som följdes vid Stroke Prevention and Atherosclerosis Research Center (London). Inklusionskriterierna var 30% stenos bilateralt baserat på tidigare duplex ultraljudsundersökning och inga kontraindikationer för MR. Etikprövningsnämnden vid vårt universitet godkände experimentprotokollet, och alla ämnen gav informerat samtycke.

baslinje demografiska egenskaper hos den äldre gruppen var följande: 14 (56%) var hypertensiva, 4 (16%) hade diabetes mellitus, 1 (4%) var en nuvarande rökare, 5 (20%) var exsmokers, BMI var 27,6 2,8 kg/m2, totalt kolesterol var 5,44 1,17 mmol/l, triglycerider var 1,97 1,81 mmol/l och totalt plackområde11 var 0,881 0,611 cm2. Demografiska data samlades inte in för den unga gruppen.

avbildning och Lumenrekonstruktion

Mr utfördes på en 1,5-T Signa-skanner (ge Medical Systems) med användning av bilaterala fasade matrisspolar. Efter lokalisering avbildades båda carotidbifurcationerna samtidigt med ett perifert gated Black blood MRI-protokoll, som i genomsnitt förvärvade 28 2 mm tjocka, tvärgående, sammanhängande skivor med 0,313 mm Nominell upplösning i planet. Skanningsparametrar inkluderade 2D snabbspinn eko, 8 cm tjocka överlägsna och underlägsna mättnadsband, 160 160 mm2 synfält, 512 384 förvärvsmatris, 2r-r repetitionstid, 15 ms eko-tid och 4 ekotåglängd. Total förvärvstid, inklusive den initiala lokaliseringsskanningen, var vanligtvis 15 minuter per ämne.

Lumengränser för vänster och höger vanliga, inre och yttre halspulsåder (CCA, ICA respektive ECA) extraherades från var och en av de svarta blodbilderna med hjälp av en halvautomatiserad teknik.12 distala grenar av ECA uteslöts på grund av sin lilla storlek. Den resulterande stapeln av konturer konverterades automatiskt till en binär bildvolym, inom vilken en 3D diskret dynamisk kontur13 uppblåstes för att definiera 3D-lumengeometrin. Ytterligare detaljer om avbildning och digital rekonstruktion av carotidbifurkationen tillhandahålls någon annanstans.14

geometrisk karakterisering

en gång digitalt rekonstruerad utsattes varje 3D-lumengeometri för en ny, helautomatisk geometrisk karakterisering. I tidigare studier, kärldimensioner och förhållanden har uppmätts på en mängd olika platser, definieras vanligtvis i termer av något nominellt avstånd från ett användaridentifierat landmärke som bifurcationspetsen och varierar ofta i definition från studie till studie. I den aktuella studien försökte vi göra mätningar baserade på strängare och objektiva kriterier, både för att minimera operatörens bias och för att uppmuntra standardisering av geometriska definitioner för framtida studier.

som illustreras i Figur 1A genererades centrumlinjer först från CCA till var och en av ICA-och ECA-grenarna. Enligt deras definition är varje mittlinje värd för Centrum för sfärer med maximal radie inskriven i fartyget. (I praktiken approximerar diametern på en maximalt inskriven sfär kärlets minsta diameter.) Dessa mittlinjekanaler och deras tillhörande sfärradier användes sedan för att identifiera bifurkationens ursprung och nominella plan och att dela upp kärlet i dess 3 ingående grenar.15 geometrisk karakterisering fortsatte sedan med avseende på detta kärlspecifika koordinatsystem.

för att definiera objektiva geometriska parametrar för bifurkationer med olika former och storlekar definierade vi först ett avståndsmått längs mittlinjerna baserat på de maximalt inskrivna sfärerna. Som illustreras i Figur 1B, med början från varje mittlinje ursprung (dvs, CCA0, ICA0 och ECA0) och rör sig bort från bifurkationen, centrum för den maximalt inskrivna sfärtangenten till respektive punkt identifierades (dvs CCA1, ICA1 och ECA1). Upprepa denna process producerade en serie punkter åtskilda 1 sfärradie från varandra, vilket ger en robust och objektiv analog till den vanliga praxis att identifiera fartygsplatser baserat på ett integrerat antal nominella fartygsdiametrar eller radier.

för att beräkna de ömsesidiga vinklarna för grenarna som kommer från bifurkationen definierades grenorienteringar först som vektorerna som sträcker sig från grenens ursprung (CCA0, ICA0 och ECA0) till en punkt 1 sfärradie distal (CCA1, ica1 respektive ECA1). Som illustreras i Figur 1C definierades sedan bifurcationsvinkeln helt enkelt som vinkeln mellan utsprången av ICA-och ECA-vektorerna på bifurcationsplanet. På samma sätt definierades ICA-vinkeln som vinkeln mellan utsprången av CCA-och ICA-vektorer på bifurkationsplanet, medan ICA-planariteten definierades som vinkeln mellan komponenterna utanför planet i CCA-och ICA-vektorerna (figur 1D).

kärlets tortuositet beräknades som L / D−1, där, som illustreras för ICA i Figur 1a, L är längden på mittlinjen från ursprunget till grenens ände och D är det euklidiska avståndet mellan dessa 2 punkter. Tortuosity kan därför betraktas som den fraktionella ökningen i längden på det slingrande kärlet i förhållande till en perfekt rak väg. Således motsvarar en tortuositet på 0,0 ett perfekt rakt kärl, medan en tortuositet på 0,2 identifierar ett kärl 20% längre än det kortaste avståndet mellan 2 punkter.

för att underlätta jämförelse med data om diameter och areaförhållande för Schulz och Rothwell identifierades 10 tvärsnittsareor och diameter så långt som möjligt bort från bifurkationen. På grund av den minskade axiella täckningen tillgänglig från vårt specifika Mr-protokoll var det inte alltid möjligt att mäta dessa på platser som överensstämmer med den studien, nämligen där kärlväggarna är parallella. Istället definierade vi helt enkelt konsekventa avstånd, i termer av vår sfärradiebaserade avståndsmätning, där tvärsnittsområdena beräknades. Som illustreras i Figur 1B placerades dessa på punkterna CCA3, ICA5 och ECA1. (Dessa platser valdes för att vara förenliga med de som används av Goubergrits et al.16,17 i sina studier av carotidbifurcation.) Tvärsnittsområden definierades av skärningspunkten mellan varje grenyta med plan normala till mittlinjer vid dessa respektive punkter. Bifurcation area ratio beräknades som summan av ICA-och ECA-områdena, dividerat med CCA-området. ICA/CCA, ECA/CCA och ECA / ICA-diameterförhållanden beräknades som kvadratroten för respektive areaförhållanden, vilket motsvarar antagandet att de (typiskt icke-cirkulära) kärlets tvärsnitt var cirklar med motsvarande yta.

den kombinerade effekten av scan-to-scan och operatörsvariation på precisionen hos de digitala lumenrekonstruktionerna har tidigare bedömts via upprepad bildbehandling och analys av 3 äldre personer som avbildas 3 gånger vardera med veckovisa intervall.18 reproducerbarhet av de geometriska parametrarna bedömdes på liknande sätt här med hjälp av de digitala rekonstruktionerna från den studien.

statistisk analys

för varje geometrisk parameter jämfördes grupper med 2-vägs kapslad ANOVA. Två faktorer identifierades som potentiella källor till interindividuell variation i data, nämligen åldersgrupp (ung kontra äldre) och kön, och så inkluderades interaktionen mellan dessa. Nesting introducerades för att redogöra för det faktum att varje ämne bidrog med 2 fartyg till uppgifterna. Eftersom några av de beroende geometriska variablerna (bifurcationsvinkel, cca tortuosity och ICA tortuosity) presenterade olika SDs mellan åldersgrupper (ratio >4), användes en invers transformation för att korrigera för deras ojämlika variationer före analysen. En systematisk jämförelse av varianserna i 2-åldersgrupperna utfördes med hjälp av F-test, för vilka fartyg samlades i samma åldersgrupp oavsett kön. Inom den äldre gruppen testades effekten av demografiska data vid baslinjen på varje geometrisk parameter på liknande sätt med kapslad ANOVA. Alla statistiska analyser utfördes med hjälp av öppen källkod r-språk och miljö för statistisk databehandling (version 1.9). Betydelse antogs vid en nivå av P= 0,05 / 9=0,0056, vilket återspeglar det vanliga värdet korrigerat enligt Bonferroni-förfarandet med antalet testade geometriska parametrar.

resultat

den kompletta uppsättningen rekonstruerade carotidbifurkationslumengeometrier för de unga och äldre grupperna presenteras i figurerna 2 respektive 3. Den unga carotidbifurkationen ses tydligt för att uppvisa mycket mindre geometrisk variation jämfört med de äldre ämnena, och detta bekräftas av den beskrivande statistiken för de geometriska parametrarna sammanfattade i Tabell 1. I synnerhet avslöjade F-test att interindividuella variationer i de unga carotidbifurcationsgeometrierna var signifikant lägre än för den äldre gruppen. ANOVA avslöjade att åldersgruppering (dvs. ung kontra äldre) hade en signifikant effekt på bifurcationsvinkeln, ICA-vinkeln och CCA-tortuositeten. Inom den äldre gruppen fanns inga signifikanta effekter av baslinjedemografi på de geometriska parametrarna med det konservativa Bonferroni-korrigerade P-värdet på 0,0056; det fanns emellertid en nästan signifikant effekt av total plackarea på ICA:CCA-diameterförhållandet (P=0,0095) och det relaterade bifurkationsareaförhållandet (P=0,0058).

slutligen, som sammanfattas i Tabell 2, var geometriska parametrar mycket reproducerbar, med SDS långt under respektive interindividuella variationer observerade för den äldre gruppen och nära eller under de hos den unga gruppen.

diskussion

vår studie bekräftar att det faktiskt finns stora geometriska variationer i carotidbifurcationsgeometrier hos äldre personer med liten eller ingen carotidartärsjukdom; yngre kärl uppvisar emellertid signifikant mindre geometrisk variation. Detta stöder kvantitativt anekdotiska bevis som indikerar den relativa homogeniteten hos kärlgeometri hos unga kontra äldre ämnen. Det föreslår också att data från ECST-studien verkligen kan ha blivit förvirrade av de sekundära effekterna av ateroskleros. Den senaste upptäckten av en koppling mellan intimal förtjockning och ICA ursprungsvinkel9 kan också ha blivit förvirrad av effekterna av ateroskleros, eftersom vår följeslagare studie av carotid bifurcation antropometri visade att orientering av carotid bifurcation i förhållande till kroppens sagittalplan (en kvantitet relaterad till ICA ursprungsvinkel) var signifikant mindre variabel inom den unga kontra äldre gruppen.19

potentiella brister

trots det faktum att starka signifikanta skillnader sågs mellan 2-grupperna, återstår det att vår provstorlek var nästan 2 storleksordningar mindre än den som användes för att karakterisera geometrisk variation i ECST-studien. Icke desto mindre avslöjade F-tester ingen signifikant skillnad mellan våra SDs och de som härrör från ECST-studien, förutom fallet med areaförhållande (P<0.0001). Oparade t-test avslöjade att våra genomsnittliga diameter-och areaförhållanden var signifikant högre (P<0.0001); detta kan dock hänföras till den relativt begränsade axiella täckningen av vårt Mr-protokoll för svart blod. För att demonstrera detta beräknade vi diameter och areaförhållanden från en detaljerad undersökning av carotid bifurcation diameters20 och fann att förhållanden härledda från proximala platser som ungefär motsvarar våra var på samma sätt högre än de som härrör från distala platser som närmare matchar de som definierats för ECST-studien: 0.78 mot 0.71 (ICA/CCA); 0.75 mot 0.53 (ECA/CCA); 0.97 mot 0.75 (ECA/ICA); och 1.17 mot 0.77 (area ratio).

denna effekt av valet av mätplats kan också ses i den bredare jämförelsen av våra data med ECST-studien och postmortemmätningarna av Goubergrits et al.16,17 presenteras i Figur 4: våra mätningar gjordes medvetet på platser jämförbara med de som användes i de senare studierna, och det kan ses att deras diameter och areaförhållanden är jämförbara med de i vår äldre grupp. F-tester visade på liknande sätt inga signifikanta skillnader mellan de interindividuella variationerna inom dessa 2-grupper, medan oparade t-tester endast avslöjade signifikanta skillnader mellan ECA:ICA-diameterförhållandet (P=0.0015). Därför drar vi slutsatsen att våra data, trots att de dras från ett relativt litet urval, är representativa för en bredare befolkning. Å andra sidan noterar vi att sådana små provstorlekar skulle vara otillräckliga för att belysa förhållanden mellan fartygsgeometri och baslinjedemografi, vilket förklarar varför vi inte kunde bekräfta en signifikant effekt av sex21 och plackbörda 9 på fartygsgeometri i vår äldre grupp.

implikationer för den geometriska Riskhypotesen

den oundvikliga implikationen av våra resultat är att interindividuell variation i geometrin hos carotidbifurkationen ökar med åldrande och / eller sjukdom. Även om det är svårt att skilja dessa 2 faktorer, noterar vi att data från ECST-studien visade liknande nivåer av variation hos patienter med <30% stenos och patienter utan sjukdom uppenbar på angiografi. Av detta drar vi slutsatsen att geometrisk variation inte nödvändigtvis ökar med utvecklingen av mild sjukdom, för annars skulle vi förvänta oss att dessa grupper har olika nivåer av interindividuell variation. Förändringar i karotidbifurkationsgeometri är därför mer benägna att återspegla påverkan av tidig, angiografiskt tyst sjukdom eller helt enkelt den vaskulära åldringsprocessen. Våra data skiljer inte mellan dessa möjligheter, även om den nästan signifikanta effekten av total plackarea på ICA:cca-diameter och bifurcation area-förhållanden antyder att det förra kan vara fallet. Dessutom kan vi konstatera att den enda longitudinella studie av geometrisk risk för åderförkalkning slutsatsen att, för lårbensartären, förändringar i kärl slingrighet föregås (angiografiskt definierad) åderförkalkning utveckling.22 åtminstone tyder dessa observationer på att geometrin hos carotidbifurkationen hos ungdomar inte nödvändigtvis förutser sitt framtida tillstånd.

alternativt är det möjligt att de blygsamma interindividuella skillnaderna i carotidbifurcationsgeometrier hos unga vuxna fortfarande kan ge upphov till en geometrisk risk för ateroskleros. Detta beror på att för allt fokus på geometri är det de lokala hemodynamiska krafterna som induceras av geometri som ger den mekanistiska länken som ligger till grund för den geometriska riskhypotesen. Känsligheten hos lokala hemodynamiska krafter för geometri uppskattas väl i kvalitativ mening men inte tillräckligt väl förstått kvantitativt för att veta vad ”stora” eller ”blygsamma” interindividuella variationer i geometri betyder när det gäller interindividuella variationer i de hemodynamiska parametrarna som är relevanta för ateroskleros. (Detta är redo att förändras med tanke på den senaste utvecklingen inom området beräkningsvätskedynamik.23) ändå indikerar våra reproducerbarhetsdata att inneboende variation i den icke-invasiva karakteriseringen av karotidbifurkationsgeometri med MR är ungefär av samma ordning som interindividuell variation i den unga gruppen. Även om detta bekräftar att nivåerna av interindividuella variationer som observerats i den aktuella studien—och särskilt de signifikanta skillnaderna mellan interindividuella variationer inom 2—grupperna-är verkliga och inte bara en återspegling av inneboende mätvariabilitet, föreslår det en lägre gräns, &30 år gammal, vid den ålder där geometrisk risk kunde detekteras praktiskt taget.

sammanfattning

våra resultat visar tydligt att interindividuella variationer i geometrin hos carotidbifurcationen ökar signifikant med åldrande eller tidig aterosklerotisk sjukdomsprogression. De bevisar dock inte eller motbevisar tanken att en individs geometri kan förutsäga utvecklingen och utvecklingen av ateroskleros. Snarare pekar de på ett mer komplext samband mellan vaskulär geometri, lokal hemodynamik, vaskulär åldrande och ateroskleros, vars belysning nästan säkert kommer att kräva prospektiva studier.

Vi har här visat hur kombinationen av icke-invasiv bildbehandling och 3D – bildbehandling kan användas för att karakterisera kärlgeometri på ett objektivt och reproducerbart sätt; och med den ökande användningen av MR-angiografi bör sådana prospektiva studier vara möjliga, särskilt i 30-till 60-åriga åldersgruppen när geometriska variationer verkar utvecklas. Med detta i åtanke har vi placerat våra geometriska karakteriseringsverktyg i det offentliga domänen24 med hopp om att uppmuntra standardisering av geometriska definitioner, ett steg som vi tror kommer att vara avgörande för framtida storskaliga studier och metaanalyser som syftar till att identifiera lokala faktorer som förutsäger framgångsrik vaskulär åldrande.

fotnoter