vad är cellmigration och vad är dess fysiologiska relevans?
cellmigrering är den riktade rörelsen för en enda cell eller en grupp celler som svar på kemiska och/eller mekaniska signaler. Det är en grundläggande cellulär process som inträffar under hela livet, börjar under embryonal utveckling och fortsätter fram till döden, och ibland kan det bidra till patogena tillstånd i sjukdom.
i ett utvecklande embryo är cellmigration den drivande faktorn för olika morfogenetiska händelser. Till exempel, under gastrulation i mycket tidiga embryon, migrerar grupper av celler som ark för att bilda de tre bakterielagren. Därefter migrerar celler från bakterielagren till olika målplatser, där de specialiserar sig i distinkta cellpopulationer som utgör olika vävnader eller organ i embryot.
i vuxna organismer sker cellmigration under vitala cellulära processer såsom vävnadsförnyelse och reparation, där gamla eller skadade celler ersätts av migrering av nybildade celler från de underliggande vävnadsskikten. Sådana händelser är väsentliga för att upprätthålla vävnadsintegritet och homeostas. Cellmigration spelar också en roll för att förmedla immunsvar under infektioner, där fagocytiska celler såsom neutrofiler som cirkulerar i blodomloppet migrerar till de infekterade vävnaderna och förstör de invaderande patogenerna.medan å ena sidan är cellmigration avgörande för att upprätthålla vävnadshälsa och homeostas, å andra sidan är oönskade migrationshändelser orsakande faktorer för ett antal patologiska tillstånd som inflammatoriska sjukdomar, cancer och så vidare. Därför måste migrering av celler vara en tätt kontrollerad process – både i tid och rum-för att upprätthålla ett homeostatiskt tillstånd i en organism .
cellmigrering som en cyklisk process
migrationen av en enda cell eller en grupp av celler betraktas som en cyklisk process, som involverar polarisering av celler som svar på migrationssignaler, förlängningen av filopodiala eller lamellipodiala utsprång, bildandet av vidhäftningar mellan cellen och den underliggande matrisen och skjutningen av cellerna över vidhäftningarna som ett resultat av dragkrafter som genereras av vidhäftningarna.
polarisering av migrerande celler: det första steget i riktningsmigration är polariseringen av celler, under vilka cellens framsida och baksida blir olika i struktur och molekylär sammansättning. Rho-familjen av Gtpaser, främst Rac, Cdc42 och Rho, är en av de viktigaste regulatorerna för cellpolarisering, med var och en av dem som visar lokal aktivitet i celler . Medan Rac och Cdc42 visar lokaliserad aktivitet i framkanten, ackumuleras aktiv Rho på sidorna och baksidan av cellen. Cdc42 reglerar också MTOC för att lokalisera framför kärnan, närmare framkanten. Detta förmedlas genom Cdc42 effektor PAR6, som bildar ” PAR polaritet komplex tillsammans med PAR3 och aPKC; aPKC binder till tubulin subenheter på de nybildande mikrotubuli och förankrar dem vid framkanten. Sammansättningen av mikrotubuli mot framkanten underlättar leveransen av last (membran och proteiner) som används vid bildandet av cellutsprång .
förlängning av utsprång: en polariserad cell börjar lägga fram aktinbaserade utsprång vid dess framkant, såsom lamellipodia eller filopodia. Lamellipodia bildas som grenade, dendritiska nätverk av aktinfilament och kan därför trycka längs en bredare membransträcka. Filopodia, å andra sidan, bildas som parallella buntar av aktinfilament, och har Roller huvudsakligen i avkänning de fysikaliska egenskaperna hos den extracellulära miljön. De molekylära mekanismerna som driver bildandet av dessa utsprång är olika; lamellipodia bildas av Arp2/3-komplexa proteiner, som binder till sidorna av redan existerande filament och initierar montering av nyare filament som förgrenar sig från moderfilamentet. Aktiviteten hos Arp2/3-komplexet regleras av Wasp / Wave-familjen av proteiner, som i sin tur regleras av Rho Gtpaserna. Filopodial montering sker genom en löpbandsmekanism, i vilken aktin monomerer får läggas till en (hullingförsedda) änden och demonteras vid den andra (spetsiga) änden vid ett stabilt tillstånd. Ett antal aktinbindande proteiner som Ena / Vasp, fascin, ADF/cofilin och capping proteiner reglerar hastigheten för filopodial aktinaggregat .
bildning av vidhäftningar: Förlängningen av utskjutningar åtföljs av montering av molekylära strukturer som kallas fokala vidhäftningar som förbinder aktincytoskelettet med den extracellulära matrisen (ECM). Detta initieras ofta av interaktioner mellan komponenter i ECM (ligander) och receptorer (främst integriner) på cellytor, som sedan växlar på distinkta intracellulära signalvägar och orsakar Sekventiell rekrytering av flera byggnadsställningar, signalering och regulatoriska proteiner till platser med fokala vidhäftningar.
Focal adhesions har två viktiga funktioner i framkanten: som dragställen mot vilka celler genererar spänningskrafter för att driva sig framåt, och som mekanosensorer som förmedlar information om matrisens fysikaliska egenskaper till cellinteriören. Spänningskrafter genereras på grund av interaktionen mellan myosinbuntar med aktinfilament förankrade vid fokala vidhäftningsställen och den kontraktila aktiviteten mellan de två molekylära enheterna.
cellernas migrationsförmåga är beroende av styrkan hos fokala vidhäftningar, vilket påverkas av faktorer som liganddensitet, receptordensitet och affiniteten mellan liganden och receptorn. Till exempel har snabbt migrerande celler mycket få integrinkluster och därför bildar dessa celler mycket få, submikroskopiska vidhäftningar. Celler med jämnt fördelade integrinkluster bildar mindre vidhäftningar som kallas fokalkomplex som stabiliserar utsprången, men kan också dissociera lätt, vilket leder till effektiv migration. Å andra sidan är celler med mogna fokala vidhäftningar mycket vidhäftande och är därför icke-migrerande eller rör sig långsamt .
demontering av vidhäftningar: vidhäftning demontering sker både vid framkanten och baksidan av en migrerande celler. Vid framkanten demonteras vanligtvis äldre vidhäftningar vid basen av utsprånget; men vissa av dem växer inte och växer istället till mer mogna molekylära enheter. Demonteringen av vidhäftningar på framsidan regleras av kinaser som =FAK och Src, liksom av fosfataser . Flera studier inom detta område har lett till en modell för src / FAK-medierad signalväg, där aktiva former av dessa kinaser leder till aktivering av Rac och Erk. Det slutliga svaret är omsättningen av vidhäftningar som svar på aktiveringssignaler. Adhesionsomsättning på baksidan är väsentlig för svansretraktion och framskjutning av celler och regleras huvudsakligen av myosin II-beroende aktinfilamentkontraktilitet . Dessutom är intracellulära kalciumnivåer kända för att spela en nyckelroll för att reglera denna subcellulära händelse .
