EPA: s första riktlinjer för cancerframkallande riskbedömning , publicerad 1986, var produkten av nästan två decennier av erfarenhet och vetenskaplig konsensusuppbyggnad. EPA har sedan dess fått stor erfarenhet av att tillämpa metoder för bedömning av cancerrisker. Samtidigt har vetenskapen om riskbedömning och toxikologisk testning fortsatt att utvecklas, och EPA har varit tvungen att ta itu med situationer som inte uttryckligen diskuterats i 1986-riktlinjerna, t.ex. barns riskbedömning. Uppdateringen av EPA: s riktlinjer för cancerframkallande riskbedömning 2005 konsoliderade byråns erfarenhet, vilket gav mer omfattande och transparent vägledning om ämnen som inte är fullt utvecklade i de ursprungliga riktlinjerna och ger flexibilitet för att tillgodose förväntade framsteg inom vetenskapen.
under tiden mellan 1996 och 2005 tillämpade EPA principerna och förfarandena i utkastet till reviderade riktlinjer från fall till fall för nya faroidentifieringar och dosresponsbedömningar med hjälp av preliminära utkast till riktlinjer som representerade utvecklingen av riskbedömningsmetoder snarare än en dramatisk förändring av metodiken. Sedan 2005 har EPA tillämpat de nya 2005-riktlinjerna som återspeglar EPA: s ackumulerade erfarenhet och framsteg i vår kunskap om cancerbedömning. Å andra sidan är bedömningar av många ämnen som utarbetats enligt 1986 års riktlinjer fortfarande giltiga. Därför återspeglar dosresponsbedömningarna av carcinogener en blandning av tillämpningen av 1986 års riktlinjer och de senaste riktlinjerna.
riskidentifiering för cancerframkallande effekter. EPA: s riktlinjer erkänner tre breda kategorier av data: (1) humandata (främst epidemiologiska); (2) resultat av långsiktiga försöksdjur bioassays; och (3) stödjande data, inklusive en rad korttidstester för Genotoxicitet och andra relevanta egenskaper, farmakokinetiska och metaboliska studier och struktur-aktivitetsförhållanden. Vid riskidentifiering av cancerframkallande ämnen enligt riktlinjerna kombineras humandata, djurdata och stödjande bevis för att karakterisera vikten av bevis (ve) angående agentens potential som cancerframkallande för människor. De nuvarande riktlinjerna, som slutfördes 2005, rekommenderar att man uttrycker ve genom berättande uttalanden snarare än bara hierarkiska kategorier och uttrycker dem separat för orala och inandningsvägar. De allmänna kategorier som erkänns av 2005 års riktlinjer är :
- cancerframkallande för människor
- sannolikt cancerframkallande för människor
- suggestiva bevis på cancerframkallande Potential
- otillräcklig Information för att bedöma cancerframkallande Potential
- sannolikt inte cancerframkallande för människor
enligt 1986 års riktlinjer sammanfattades denna ve som passande en av flera hierarkiska kategorier:
grupp A – cancerframkallande för människor: medel med adekvata humandata för att visa orsakssambandet hos medlet med human cancer (vanligtvis epidemiologiska data).
grupp B – förmodligen cancerframkallande för människor: Medel med tillräcklig bevisning (dvs. indikativ för ett orsakssamband) från djur bioassay data, men antingen begränsade humana bevis (dvs. indikativ för ett möjligt orsakssamband, men inte exklusive alternativa förklaringar; grupp B1), eller med liten eller ingen human data (Grupp B2).
Grupp C – möjligen cancerframkallande för människor: medel med begränsade djurbevis och liten eller ingen humandata.
Grupp D-Ej Klassificerbar med avseende på Karcinogenicitet hos människa: medel utan tillräckliga data för att stödja eller motbevisa karcinogenicitet hos människa.
grupp E – bevis på icke-karcinogenicitet för människor: medel som inte visar några bevis för karcinogenicitet i minst två adekvata djurförsök på olika arter eller i både adekvata epidemiologiska och djurstudier.
För varje HAP som har bedömts för carcinogenicitet enligt någon uppsättning riktlinjer, tabell 1 (PDF) (8PP, 42k) presenterar kategorietiketten som anges av den senaste bedömningen (som kan vara via nuvarande eller tidigare riktlinjer). Vid någon tidpunkt i framtiden kan tabellen också innehålla utdrag av berättande elände. Dessa ve-kategorier uttrycker den relativa säkerhetsnivån att dessa medel kan orsaka cancer hos människor. Kategorierna betecknar specifikt inte relativa nivåer av fara eller grad av konservatism som tillämpas vid utveckling av en dos-responsbedömning. Till exempel kan ett ämne i Grupp C (möjligt cancerframkallande för människor), enligt 1986 års riktlinjer, ge fler människor en större cancerrisk än ett annat ämne i Grupp A (känt cancerframkallande för människor), men det finns en större säkerhet när det gäller risken för det senare. EPA: s VE-klassificeringar är inriktade på mängden och kvaliteten på bevis om huruvida ett ämne är cancerframkallande för människor eller inte, inte på den risknivå som ett ämne kan uppvisa. Dos-Responsbedömning för cancerframkallande ämnen. Sedan publiceringen av EPA: s ursprungliga cancerriktlinjer 1986 har betydande ny kunskap utvecklats om processerna för kemisk karcinogenes och utvärderingen av mänsklig cancerrisk. 2005 års riktlinjer erkänner både linjära och icke-linjära verkningssätt för cancerframkallande ämnen. Vid bedömning av dos-responsförhållandet enligt riktlinjerna analyseras cancerdata i det observerbara intervallet med hjälp av en vanlig dos-responsmodell oavsett verkningssätt. Metoden för extrapolering till lägre doser från utgångspunkten kan variera beroende på om tillgängliga data indikerar ett linjärt eller olinjärt verkningssätt.
enligt riktlinjerna är linjär extrapolering lämplig när bevisen stöder verkningssättet för genmutation på grund av direkt DNA-reaktivitet eller ett annat verkningssätt som tros vara linjärt i lågdosregionen. Ett linjärt verkningssätt kommer också att vara tillvägagångssättet när tillgängliga bevis inte är tillräckliga för att stödja ett icke-linjärt extrapoleringsförfarande, även i avsaknad av bevis på DNA-reaktivitet. Icke-linjära metoder ska användas om det finns tillräckliga bevis för att stödja ett icke-linjärt verkningssätt.
för linjära cancerframkallande ämnen baseras EPA: s nuvarande process för uppskattning av cancerrisk på unit risk estimate (URE) för inandning och carcinogenic potency slope (CPS) för intag. Urean representerar den övre bundna överlivstidscancerrisken som uppskattas till följd av kontinuerlig exponering för ett medel under en livstid i en koncentration av 1 kg/m3 i luft. Tolkningen av URE skulle vara enligt följande: om URE = 1,5 x 10-6 kg/m3 förväntas inte mer än 1,5 överflödiga tumörer utvecklas per 1 000 000 personer om de utsätts hela dagen, varje dag under en livstid till en koncentration av 1 kg av kemikalien per kubikmeter luft. CPS är en övre gräns, vanligtvis approximerar en 95% konfidensgräns, på den ökade cancerrisken från en livstid oral exponering för ett medel. Denna uppskattning, vanligtvis uttryckt i proportionsenheter (av en population) som påverkas per mg/kg/dag, är i allmänhet reserverad för användning i lågdosregionen i DOS-responsförhållandet, det vill säga för exponeringar motsvarande risker mindre än 1 av 100. URE och CPS är troliga övre bundna uppskattningar av risken (dvs. den faktiska risken är sannolikt lägre men kan vara större). Men eftersom URE och CPS återspeglar okvantifierbara antaganden om effekter vid låga doser är deras övre gränser inte sanna statistiska konfidensgränser. De tabellerade Urerna och CPS: erna utvecklades av EPA och Kalifornien EPA, och valdes för användning av ett prioritetssystem.
