Abstrakt

Tuggbara tabletter är en mångsidig doseringsform som erbjuder flera fördelar inklusive oral läkemedelsleverans utan behov av vatten, lätt att svälja, stabilitetsfördelarna med fasta doseringsformer och patientcentrerad läkemedelsleverans. De ger ett bekvämt sätt för pediatrisk läkemedelsleverans och leverans av näringsprodukter som tuggbara multivitaminer. Tuggbara tabletter har också funnits i veterinärmedicinska läkemedel. Detta dokument granskar överväganden för formulering av tuggbara tabletter inklusive sensoriska egenskaper, tuggbarhetsbedömning, och läkemedelsfrisättning.

Tuggbara tabletter är en allmänt använd doseringsform för leverans av farmaceutiska, nutraceutiska och veterinära aktiva substanser. Några exempel på marknadsförda produkter listas i tabell i (1-10). Tuggtabletter kan definieras som tabletter som är utformade för att bearbetas genom tuggning för att underlätta frisättning av den eller de aktiva beståndsdelarna. Som doseringsform har tuggbara tabletter fördelarna med konventionella tabletter när det gäller tillverkbarhet, doseringsnoggrannhet, bärbarhet och långsiktig stabilitet.Dessutom underlättar tuggbara tabletter att svälja eftersom produkten initialt bryts ner i partiklar i munhålan. Detta är en användbar patientcentrerad fördel för populationer som barnläkemedel för vilka sväljning av konventionella tabletter är ett problem (11,12,13). Eftersom vatten inte krävs för administrering, finns det en fördel med bekvämlighet vid dosering. Trots den utbredda användningen av tuggbara tabletter har det funnits få omfattande publikationer om dem sedan Mendes et al. 1989 (14). FDA publicerade en vägledning i 2018 om kvalitetsattributöverväganden för tuggbara tabletter (15). Dessa kvalitetsattribut sammanfattas i tabell II. detta dokument ger en översyn och uppdatering av formuleringsaspekter av betydelse för tuggbara tabletter.

formulering

Tuggbara tabletter kan beredas i olika former. Vissa barnprodukter kommer i djurformer för att ge estetisk överklagande för denna specifika population.Eftersom tuggtabletter bryts ner i munnen innan de sväljs kan de totala tablettvikterna vara högre än de som används för konventionella (svälja) tabletter, som vanligtvis är mindre än 1000 mg. Antacida tabletter, till exempel, överstiger ofta ett gram i totalvikt.På grund av att tabletterna reduceras oralt till partiklar är det mindre behov av att använda ovala eller kapselformer, vilka föredras för stora konventionella tabletter.

många av formuleringskraven för tuggbara tabletter liknar de för konventionella tabletter. Pulverflöde, komprimerbarhet, innehållsuniformitet och tablettutkastningskrav är beroende av förnuftig användning av bulkmedel (utspädningsmedel), bindemedel, glidmedel, smörjmedel och anti-anhängare. Vissa utspädningsmedel som polyoler fungerar också som sötningsmedel. Färgämnen används ofta i pediatriska produkter för att förbättra estetisk överklagande, även om syntetiska färger bör användas med försiktighet i denna population på grund av negativa effekter. Barnens multivitaminprodukt som anges i tabell I behandlar denna aspekt genom användning av färger som härrör från naturliga ingredienser (t.ex. betorbaserade färger). En stor skillnad när det gäller hjälpämnen när tuggbara tabletter jämförs med konventionella tabletter är användningen av ingredienser som behandlar sensoriska egenskaper.

sensoriska faktorer och smakmaskering

de organoleptiska egenskaperna hos tuggbara tabletter som är viktiga att överväga inkluderar smak, eftersmak, lukt, smak, konsistens, munkänsla och visuell estetik av produkten. Den orala behandlingen av tuggbara tabletter gör smakmaskering en nödvändighet för de flesta formuleringar. Sötningsmedel används nästan alltid och representerar det enklaste sättet att ta itu med smakproblem.Kombinationer av bulksötningsmedel (t.ex. sockerarter eller polyoler) med högintensiva sötningsmedel (t. ex. aspartam) är vanliga.Den relativa sötman hos vissa sötningsmedel som används i tuggbara tabletter visas i tabell III.förutom relativ sötma bör söt-responstidsprofilen övervägas. Till exempel har monoammonium glycyrrhizinat, medan det har en långsam start, en långvarig sötma.Blandningar av sötningsmedel kan därför användas för att ge synergistiska effekter. Vissa högintensiva sötningsmedel uppvisar en bitter smak eller eftersmak med ökande koncentration (16), en effekt som också kan mildras genom att kombinera två eller flera sötningsmedel (17).

smaker används ofta i tuggbara tabletter. Mint-och pepparmyntsmak är populära i antacida tabletter.Pediatriska produkter använder ofta fruktbaserade och bubblegum smaker.Torra pulverformer av smaker är att föredra eftersom de undviker förlust av flyktiga aromatiska komponenter under torkning. Av samma anledning är direkt kompression ofta att föredra för tillverkning av tuggbara tabletter. I de fall där våt granulering används, bör smaker tillsättas extra granulärt. Smaker kan modifieras ytterligare genom tillsats av medel såsom citronsyra.

när tillsatsen av sötningsmedel är otillräcklig för att ta itu med smakproblem, antingen på grund av den höga dosen av den aktiva eller dess inneboende bitterhet, kan andra metoder användas, såsom beläggning, jonbytarhartser eller kemisk modifiering av läkemedelsmolekylen. Beläggnings-och mikroinkapslingstekniker är baserade på att använda polymerer eller lipider för att bilda en fysisk barriär runt partiklar som förhindrar obehagliga smakmolekyler från att komma i direkt kontakt med smakreceptorer i munnen. Belagda partiklar blandas med fyllmedel, sönderdelningsmedel och smörjmedel före tablettering.Polymerer som är olösliga i saliv men löses upp i magsyra (t.ex. aminometakrylatsampolymer) kan användas om en upplösningsprofil med omedelbar frisättning önskas. Partikelbeläggningsprocesser kan utföras med användning av vätska eller sprutad bäddutrustning. Beläggningar måste ha tillräcklig mekanisk flexibilitet för att motstå både tablettkompressionsprocessen och den orala tuggprocessen efter administrering.

Munkänningsfaktorer inkluderar känsla och textur. Upplösningen av polyoler är signifikant endoterm, vilket leder till en kylningseffekt. Tabell III listar värmen av lösningen för vissa bulksötningsmedel. En sambehandlad mikrokristallin cellulosa och hjälpämne för guargummi (Avicel CE-15) har utvecklats för tuggbara tabletter och påstås förbättra munkänslan (18). Grittiness påverkas av partikelstorlek med mindre partiklar som har lägre grittiness och är mer acceptabla.Grittiness kan minskas genom att använda pulverpartikelstorlekar mindre än 300 oc (19,20). Att hålla fast vid tänderna, överdriven gumminess eller viskositet och krithet är också oönskade.

mekaniska egenskaper och tuggbarhet

de mekaniska egenskaperna hos en tablett är viktiga för att säkerställa tablettens hållbarhet och låg sprödhet efter kompression, under förpackning, frakt och hantering. För tuggbara tabletter spelar de en ytterligare roll eftersom dessa doseringsformer lätt måste tuggas. Tabletter med alltför hög mekanisk hållfasthet kan utgöra en risk för tänder, proteser eller mandibulära leder. Endast ett fåtal publicerade studier har undersökt de mekaniska egenskaperna hos marknadsförda tuggbara tabletter (21,22,23).

Tuggbarhet kan definieras som lättheten eller svårigheten att bryta en tablett genom tuggning. Mekaniska tester som har använts för att indirekt bedöma tuggbarhet inkluderar tablettbrytningskraft (hårdhet), draghållfasthet och det nyligen utvecklade tuggproblemindexet (23). Dessa tester kan utföras både före och efter en kort exponering för simulerad saliv, den senare är tillämplig eftersom många tabletter snabbt mjuknar efter att ha placerats i ett vattenhaltigt medium.

brytkraften används ofta i läkemedelsindustrin som ett mått på tabletternas mekaniska styrka.FDA-vägledningen om tuggbara tabletter rekommenderar en övre gräns för brytkraft på 12 kiloponds (kp) (15).eftersom brytkraften är beroende av tablettstorlek kommer större tabletter (med liknande sammansättning) att ha en högre brytkraft.

Brytkraftmätningar kan användas för en rad tablettformer förutsatt att tabletterna konsekvent kan bryta längs en specifik axel. Till exempel visar Figur 1 användningen av en hårdhetsprovare för att bestämma brytkraften hos en fyrkantig tablett som bryter längs dess diagonala axel.

draghållfastheten kan användas för att normalisera för tablettstorlek och ge en mer grundläggande mätning av en tablets mekaniska egenskaper. Draghållfastheten kan bestämmas genom diametral kompression eller böjning (t.ex. trepunktsböjning) tester. Medan draghållfasthet lätt kan beräknas för runda platta tabletter, presenterar andra former en utmaning eftersom de nödvändiga ekvationerna är mer komplexa.

draghållfasthetsvärden för runda cylindriska tabletter kan beräknas med ekvation 1 (24).

där, är den draghållfasthet, F är den Brytande kraften, D är tablettdiametern, och H är tabletttjockleken.

Gupta et al. föreslog användning av ett tuggproblemindex (CDI) för att bedöma tabletttuggbarhet.CDI beräknas med ekvation 2 (23).

där F är brytkraften och H är tabletttjockleken.

Nyamweya et al. har bestämt CDI-värdena för vissa kommersiellt marknadsförda tuggbara antacida tabletter (25). Dessa värden jämfördes med CDI-värden från två tidigare studier på andra produkter (21,23). Baserat på dessa aggregerade data (av 24 olika kommersiella tuggbara tablettprodukter) var den genomsnittliga CDI som erhölls 0,56 Nm (95% konfidensintervall : 0,44–0,67 Nm). Som referens var den genomsnittliga brytkraften för de kommersiella produkterna 11,5 kp (95% ki: 9,9–13 kp) och den genomsnittliga draghållfastheten var 0,98 MPa (95% ki: 0,85–1,11 Mpa).

läkemedelsfrisättning

som för alla doseringsformer är läkemedelsfrisättningsegenskaperna hos tuggbara tabletter kritiska för bioprestandan hos den aktiva ingrediensen. Olika farmakopei visar en stor grad av variation i sönderfalls-och upplösningskraven för tuggbara tabletter med vissa monografier som inte har några krav på test av läkemedelsfrisättning (26). Att utelämna dessa tester gör det dock svårt att utvärdera kvaliteten på tuggbara tabletter och misslyckas med att ta upp frågan om vad som händer när det gäller individer som sväljer tuggbara tabletter hela.

även om det är sällsynt har gastro-intestinal impaktion av (otuggade) tuggbara tabletter hos vuxna som leder till sjukhusvistelse rapporterats (27,28). Trots dessa rapporter, en studie av Michele et al. på säkerheten för tuggtabletter hos barn två år och äldre fann att dessa produkter var säkra och väl tolererade, med medicinska problem relaterade till tuggtablettformulering är extremt sällsynta (29). Flera av de produkter som anges i tabell i har pediatriska indikationer. En viktig aspekt för att förhindra impaktion eller kvävningsrisker är förmågan hos en tuggbar tablett att antingen sönderfalla eller mjukna lätt vid exponering för saliv.

Ritschel och Koeleman rapporterade att antacida tabletter som tuggades istället för att sväljas gav snabbare och effektivare lindring (30). Många tuggbara tablettprodukter innehåller inte sönderdelningsmedel eller superupplösningsmedel, vilket kan leda till långvarig upplösning om de inte tuggas.Upplösning eller snabb upplösning är emellertid avgörande för att ta itu med fall där en individ oavsiktligt sväljer en tablett utan att tugga den.När det gäller administration faller produkterna i tabell i i fem kategorier:

• tabletter som måste tuggas
• tabletter som måste tuggas eller krossas före administrering
• tabletter som antingen kan tuggas eller spridas i vatten före administrering
• tabletter som antingen kan tuggas eller sväljas hela
• tabletter utan några specifika instruktioner om tuggning.

därför kan tuggning, beroende på produkt, påverka in vivo-prestanda. Ett antal produkter som anges i tabell i kan tas utan oro för livsmedelseffekter.QuilliChew er-produkten (tabell i) illustrerar användningen av tuggbara tabletter för leverans av läkemedel med fördröjd frisättning. Liksom många produkter med fördröjd frisättning framhävs potentialen för dosdumpning in vivo i närvaro av alkohol i etiketten. En annan produkt att notera är Videx, för vilken noggrann tuggning eller dispersion i vatten krävs för att frigöra tillsatta buffertar, som skyddar syralabila aktiva, didanosin, från magsyra.

veterinärprodukter

Tuggbara tabletter hittar också bred tillämpning i veterinärprodukter för hundar och katter. Ett exempel presenteras i tabell I I Simparica Trio, som innehåller fläskleverpulver, hydrolyserat vegetabiliskt protein, sockerarter och gelatin för att ta itu med hundspecifika sensoriska krav. På grund av kostskillnader mellan arter skiljer sig vissa sensoriska krav från människors. Till exempel har hundar en preferens för djurbaserade proteiner. Frivillig acceptans (djurets vilja att fritt konsumera en produkt) är en önskvärd egenskap och kan kräva användning av komplexa palatanter (t.ex. blandningar av proteiner, sockerarter och smaker) (31,32).En annan viktig faktor är artskillnader i hjälpämne säkerhet, som observerats med xylitol, som samtidigt är lämplig som livsmedel är mycket giftigt för hundar (33).

slutsats

Tuggbara tabletter är en mångsidig doseringsform som kombinerar tillverkbarhet och stabilitetsfördelar med fasta produkter samtidigt som de ger gynnsamma organoleptiska och administreringsfördelar. Den ökade betoningen på patientcentrerade formuleringar vid läkemedelsleverans ger ytterligare möjligheter för användning av tuggbara tabletter i specifika populationer som barnläkemedel och differentierade läkemedel samt på andra hälsovårdsmarknader som näringsprodukter, nutraceuticals och veterinärmedicinska läkemedel.

om författarna

Nasser Nyamweya, PhD*, [email protected], är direktör på Pharma Manufacturing Solutions. Han var tidigare föreläsare vid School of Pharmacy, University of Nairobi. Samantha Kimaniis en apotekare (B.Pharm) och nyligen examen från University of Nairobi.
* till vilken all korrespondens ska adresseras.

Artikeldetaljer

Farmaceutisk teknik
volym 44, nummer 3
November 2020
sidor: 38-44

Citation

När du hänvisar till denna artikel, vänligen citera den som nn Nyamweya och sn Kimani, ”Tuggbara tabletter: en översyn av Formuleringsöverväganden,” Farmaceutisk teknik 44 (11) 2020.