antal patienter och ålder vid debut för huvudsakliga kliniska symtom hos 39 patienter med sen debut av cblc-defekten. * Varje kolumn representerar en patient.

resultatet av sjukdomen varierade från döden hos åtta patienter (hos fem av dem kunde diagnosen endast fastställas postdödligt) till fullständig återhämtning hos sju behandlade patienter. I det granskade provet inträffade neurologisk och kognitiv förbättring hos Elva patienter; njurfunktionerna stabiliserades hos två patienter. Kliniska symtom ansågs generellt svara på behandling i de kohorter som rapporterats av Fischer et al. och Rosenblatt et al. .

magnetic resonance imaging (MRI) – fynd rapporterades mer detaljerat för sjutton patienter. Normal hjärnavbildning var närvarande hos två symtomatiska patienter. Hjärnvolymförlust observerades hos åtta patienter. Hjärnskador av vit materia var närvarande hos sju patienter och periventrikulära (nästan) sammanflytande hyperintensiteter av vit materia i T2-bilder verkade vara ett distinkt mönster. Ryggmärgs myelinpatologi rapporterades i fyra fall, märkt som spinal infarkt i ett och beskrivet som högintensitetssignaler i T2-viktade bilder hos tre patienter.

tid mellan första symtom och diagnos nämndes i rapporterna om arton fall och varierade från tre månader till mer än 20 år (data visas inte).

vid diagnos var medelvärdet för thcy 138 occurmol / L (n = 31; intervall 28-309 occurmol/L; referensintervall 5-15) och minskade hos alla patienter under behandling till ett medelvärde av 35 kg/L (n = 15; intervall 8-169 kg/L). Medelvärdet för Met var initialt lågt med 11,5 oc / l (n = 17; intervall 4-34 oc/l; referensområde 20-45) och ökade till 33 oc/l (n = 11; intervall 12,7-62 oc/l). Genomsnittlig mma i urin vid sjukdomsuppkomst var 1950 occurmol / mmol kreatinin (n = 13; intervall 118-5558 occurmol/mmol kreatinin; referensområde < 10) och minskade till 98 occurmol/mmol kreatinin under uppföljning (n = 7; intervall 5,8-250 occurmol/mmol kreatinin).

information om genotyp var tillgänglig för 42 individer, inklusive de tre nya fallen som presenterades i detta dokument. C.271dupa (21%), c.394c > T (21%) och c.609G > A (11%) var de vanligaste muterade allelerna i denna kohort av patienter med sen debut. Homozygositet för C.394c > t –mutationen-en genotyp som tidigare har beskrivits för att vara associerad med den sena cblc – defekten-var närvarande hos sju individer och utgjorde därmed den vanligaste genotypen i denna population. Homozygositet för c.271dupa-mutation, som är associerad med cblc-defekten i början, var endast närvarande hos en enda sen Patient .

illustrativa orapporterade fall

fall 1: psykiatriska symtom i tonåren och HUS i vuxen ålder

en 23-årig portugisisk man från en icke-konsanguineous familj kom till läkare vid 23 års ålder. Historien avslöjade att patientens syster hade dött vid 18 års ålder från ett okänt tillstånd. Patienten hade haft problem i skolan på grund av uppmärksamhetsunderskott och aggressivt beteende och lämnade skolan vid fjorton års ålder. En depressiv episod och överdriven drogkonsumtion inträffade vid tjugo års ålder. Vid tjugotvå års ålder togs han in på en psykiatrisk avdelning på grund av ”konstigt” beteende, ångest och tecken på en depersonaliseringsstörning.

vid antagning rapporterade patienten en månads historia av progressiv asteni och andfåddhet när man gick, övre buksmärta, minskad aptit och oavsiktlig viktminskning på 14 kg inom två månader. Arteriell hypertoni (blodtryck 200/110 mmHg) var närvarande och oftalmoskopi visade en grad III retinopati med blödningar kompatibla med kronisk hypertoni. Patienten hade ingen försämring av synskärpa eller nystagmus när som helst.

laboratoriedata om antagning avslöjade makrocytisk anemi (hemoglobin 73 g/L, Genomsnittlig korpuskulär volym 99.5 fl), hög nivå av retikulocyter (50,4% o, referensområde 5-15), rikliga fragmentocyter och låg nivå av blodplättar (88’000/mm3). Urea (21, 7 mmol/L, referensintervall 2, 8-7, 1) och kreatinin (523 kcal/l, referensintervall 62-106) var signifikant förhöjda och protein (56 g/l referensintervall 61-79) var lågt i närvaro av proteinuri och hemoglobinuri. Renal och urinvägs ultraljud var unremarkable. Ekokardiografi visade markerad koncentrisk vänster ventrikulär hypertrofi med ett måttligt dilaterat vänster atrium. Ett totalt tHcy-värde på >250 kcal/L (referensområde 5-15) var uppenbarligen obemärkt.

under diagnosen malign hypertoni med sekundär njursvikt och / eller HUS initierades antihypertensiv behandling. Tjugofyra timmar efter inträde visade elektrokardiogrammet inverterade T-vågor i närvaro av ökade troponinnivåer och patienten överfördes till intensivvården. Blodtrycket var svårt att stabilisera även med konsekutiv och kombinerad användning av sex antihypertensiva läkemedel. Vid denna tidpunkt hade patienten två grand mal-anfall.

njursvikt i slutstadiet utvecklades inom 15 dagar och njurersättningsterapi påbörjades. Efter sex veckor på sjukhus släpptes patienten med diagnosen malign hypertoni med sekundär mikroangiopati, njursvikt, retinopati och kardiomyopati.

femton månader senare, medan det var kliniskt stabilt vid njurersättningsterapi, mättes tHcy som en del av rutinuppföljningen och koncentrationen var återigen högt förhöjd med 353 okt/L. Met (16 okt/L) var låg och MMA bedömdes inte. Cblc-defekten bevisades i odlade fibroblaster genom met-och serin-bildning, – Kobalaminupptag och koenzymsyntes och propionatinkorporering . Molekylär genetisk analys avslöjade homozygositet för en c. 565c > a (p.R189S) missense-mutation i exon 4. Denna mutation hade tidigare beskrivits i sammansatt heterozygositet hos två spanska patienter med sen debut, en patient med sen debut av ospecificerat ursprung och två portugisiska patienter med tidig debut .

initialt uppnåddes thcy-nivåer runt 37-66 kcal / L med dagliga IV OH-Cbl-injektioner och oral betain (16 g/d), karnitin (1 g/d) och folat (5 mg/d). Under de kommande fem åren, median thcy nivå var 70 occolmol/L (intervall24 till 149 occolmol/L), median blod MMA var 18 occolmol/L (ref <0,28) och median Met var 28 occolmol / L Under ibland mindre än optimal efterlevnad. Under tiden genomgick patienten njurtransplantation och under de följande fem åren var njurfunktionen stabil. Hjärtmorfologi normaliserades men antihypertensiv behandling med en kombination av tre läkemedel förblev nödvändig. Intressant nog förbättrades psykosocial anpassning och funktion markant. Patienten blev kunna upprätthålla en varaktig relation och familjeliv, att hålla sociala kontakter och att bedriva en framgångsrik yrkeskarriär.

Fall 2: Neuropati, subakut och kombinerad degeneration av ryggmärgen, kognitiv försämring, depression och tromboembolism

en tidigare frisk, tjugosex år gammal österrikisk man presenterade de kliniska symtomen på en symmetrisk sensorimotorisk neuropati. Familjehistoria var händelselös och utan bevis för konsanguinitet. Tillståndet var progressivt och diagnosen av en immunmedierad neuropati fastställdes och immunsuppressiv behandling initierades. Ändå försämrades tillståndet och en myelopati på grund av vitamin B12-brist misstänktes, särskilt när patienten utvecklade subakut thoracal myelopati med hypoestesi, störning av positionskänsla, patologiskt reflexmönster och plötsliga gångproblem vid 30 års ålder. Mr-skanningen av myelon stödde denna tanke men på grund av upprepade gånger normala vitamin B12-serumnivåer, var hypotesen inte längre förföljd. Vid denna tidpunkt klagade patienten dessutom om en oavsiktlig viktminskning på 8 kg på grund av aptitlöshet; försämrat korttidsminne, koncentrationsproblem och förvirring. Parallellt utvecklade patienten djup venetrombos, främjad av minskad fysisk aktivitet efter en fotledsskada. Ytterligare undersökningar avslöjade perifer lungemboli, hänförd till en heterozygot mutation i protrombingenen. Flera månader senare på grund av progressiva neurologiska och psykiatriska symtom överfördes patienten för en andra åsikt till ett tertiärt centrum. Förutom den sensoriska ataxiska gångstörningen på grund av neuropati och myelopati, presenterade patienten depression och kognitiv försämring inklusive långsam mentation, minnesförlust, uppmärksamhetsunderskott och verkställande försämring. Metaboliska undersökningar ökade signifikant tHcy (228-264 Baccarat/L) låg Met (7,7 Baccarat/L) och mycket förhöjd urin mma utsöndring i kvalitativ analys i närvaro av normala vitamin B12 och holotranscobolaminivåer. Cblc-defekten bevisades genom enzymatiska och komplementeringsstudier i odlade fibroblaster som beskrivits . Molekylär genetisk analys av mmachc-genen avslöjade en skarvplatsmutation i intron 1 (c.82-1g > A) och en missense-mutation i exon 4 (c.482g > A).

behandling med OH-Cbl 3-2 mg/vecka IM, betain 2-6 g PO / dag, folsyra 1-5 mg PO/dag initierades och resulterade i lösta kognitiva och psykiatriska symtom och förbättrad myelopati. Biokemiskt svar markerades; tHcy-värden och MMA-utsöndring minskade omedelbart medan Met förblev ganska lågt. Därför anpassades OH-Cbl-behandlingen till 3-5 mg IM / vecka och metionin 2-125 mg/d kompletterades. Efter detta schema återhämtade sig patienten i stor utsträckning men rester av myelopati kvarstod. Hans huvudsakliga klagomål är nedsatt sensorisk funktion och hypoestesi i glutealområdet och främst underbenen medan motorfunktionerna återhämtade sig nästan helt. Framkallade potentialer visar en signifikant förbättring men ingen upplösning av axonal skada. Ingen trombos inträffade under fyra års uppföljning; njur -, lever-och hjärtfunktion samt synskärpa och oftalmoskopifynd var normala. Thcy-koncentrationerna förblir stabila mellan 50 och 60 kg/l, Met i det övre normala intervallet mellan 40 och 50 Kg/L och utsöndringen av MMA har minskat till 65 mmol/mol kreatinin (referensområde <10).

Fallapati, reversibla avvikelser i vit substans, pares och andningsinsufficiens

en 34-årig kvinna av marockansk härkomst antogs till neurologiavdelningen för utvärdering av ökande apati, förvirring och tetrapares. Familjehistoria var alldaglig och patienten inte röka, dricka alkohol, eller använda olagliga droger.

svaghet och en ostadig, svindlande gång tillsammans med förlust av senreflexer i nedre extremiteterna hade inträffat två år tidigare, vid den tiden identifierad som sensorimotorisk demyeliniserande polyneuropati. Cerebrospinalvätskeanalys (CSF) var normal och serologisk testning för antigangliosidantikroppar var negativ. Behandlad med intravenöst immunglobulin gjorde patienten en anmärkningsvärd återhämtning. I återhämtningsfasen diagnostiserades en ångestsyndrom. Under de kommande 12 månaderna reviderades klassificeringen av hennes psykiatriska sjukdom flera gånger och olika kombinationer av psykiatriska läkemedel föreskrevs.

ungefär fyra veckor före inträde, under en vistelse i Marocko, avbröt patienten sina psykiatriska mediciner och var akut på sjukhus på grund av symtom som överensstämmer med neuroleptiskt malignt syndrom. I det följande, efter hennes återkomst från Marocko hennes familj märkt ökande letargi och svaghet, vilket resulterar i oförmåga för egenvård och kommunikation.

baserat på neurofysiologisk testning diagnostiserades akut axonal polyneuropati. Dessutom avslöjade MR i hjärnan med administrering av gadolinium stora områden av signalavvikelse utan förbättring övervägande involverande den vita substansen i båda halvkärmarna och sträckte sig till midbrainstrukturerna. CSF-analys gav minimal ökning av laktat, normala cellantal, protein och glukos. Omfattande tester för autoimmuna sjukdomar såväl som infektiösa och malignitetsrelaterade etiologier, oftalmologisk undersökning och analys av exponering för tungmetaller eller organiska kemikalier avslöjade normala resultat. En intermittent episod av buksmärta föranledde misstanke om porfyri och faktiskt visade urin-och blodprov mild höjning av porfobilinogen och delta-aminolevulinsyra. En behandlingskurs med hemearginat inleddes presumptivt tills genetisk testning för porfyri visade sig vara negativ.

trots symtomatisk behandling minskade patientens tillstånd gradvis under de kommande fyra veckorna vilket resulterade i andningsfel som krävde intubation och mekanisk ventilation. Vidare inträffade bilateral djup venös trombos trots konsekvent administrering av profylaktiskt subkutant lågmolekylärt heparin.

patienten överfördes till neurokritisk vårdenhet för vidare utvärdering. Upprepad Mr av neuroaxis visade progression av signalavvikelserna med ytterligare involvering av ryggmärgen. En systematisk genomgång av tidigare undersökningar och klinisk presentation föranledde metabolisk upparbetning som avslöjade förhöjd plasma-tHcy (53,3 Baccarat/L), låg Met (9,6 Baccarat/L) och MMA-uria (1168 mmol/mol kreatinin) i närvaro av normala serum-vitamin B12-nivåer. Cblc-defekten bevisades genom enzymatiska och komplementeringsstudier i odlade fibroblaster och mmachc-mutationsanalys identifierade en homozygot mutation (c.347 T > C) som tidigare har rapporterats ,. Behandling med intravenösa injektioner av OH-kobolamin (1000 UKG) startades dagligen i två veckor, sedan tre gånger i veckan under de kommande fyra veckorna, följt av veckotillskott. Efter fyra veckors behandling visade Mr i hjärnan och ryggraden markant minskning av avvikelserna i vit substans och thcy, Met och MMA-koncentrationerna hade återgått till det normala. Patienten förbättrades stadigt och kunde avvänjas från ventilatorn. Efter avvänjning av centralt verkande läkemedel kunde patienten följa kommandon, och inom två månader kunde hon gå med hjälp. Men ihållande neuropsykologiska underskott inklusive förvirring och amnesi krävde eftervård i en vårdinrättning efter sex månaders intensiv neurologisk rehabilitering.