Abstrakt
CD147 är ett allmänt uttryckt integrerat plasmamembranglykoprotein och har varit involverat i en mängd olika fysiologiska och patologiska aktiviteter i kombination med olika partners, inklusive cyklofiliner, caveolin-1, monokarboxylattransportörer och integriner. Nya data visar att både CyPA och CD147 signifikant bidrar till njurinflammation, akut njurskada, njurfibros och njurcellskarcinom. Här granskar vi den nuvarande förståelsen av cyklofilin A och CD147-uttryck och funktioner vid njursjukdomar och potentiella konsekvenser för behandling av njursjukdomar.
1. Inledning
CD147 är ett allestädes närvarande distribuerat integrerat transmembranglykoprotein som tillhör immunoglobulin (Ig) superfamiljen . Och det har varit inblandat i ett antal fysiologiska och patologiska effekter genom att interagera med olika bindningspartners såsom cyklofiliner (CyPs), caveolin-1, monokarboxylattransportörer, integriner och E-selektin . Hittills har många studier visat att CD147 har deltagit i regleringen av lymfocytrespons, karcinommetastas, monokarboxylattransportör (MCT) induktion, inflammatorisk responsiv och spermatogenes . Bland dessa partners kan cyklofiliner, särskilt cyklofilin A (CyPA), undersökas oftast under de senaste åren. CyPA är ett allmänt distribuerat protein som tillhör immunofilin-familjen som delar peptidyl-prolyl cis-trans-isomerasaktivitet . Aktuell forskning har gett övertygande bevis för att identifiera CyPA: s nyckelfunktion i flera mänskliga sjukdomar som virusinfektioner, hjärt-kärlsjukdomar, cancer, reumatoid artrit, sepsis och astma . Uttryck av CD147 på de renala tubulära cellerna rapporterades för första gången hos kycklingar och kaniner. I 2009, Shimada et al. initialt observerades att CD147 uttrycktes diffust i de proximala och distala tubulära epitelcellerna hos de flesta patienter och friska vuxna men detekterades inte i glomeruli . Numera föreslog en växande mängd forskning CyPA och CD147 engagemang i viktiga processer av njursjukdomspatologier. Syftet med detta dokument är att granska den nuvarande kunskapen om CyPA och CD147 angående potentiella roller i njursjukdomar för att erbjuda nya terapeutiska strategier.
2. Uttryck och funktion av CyPA
CyPs är en familj av allmänt distribuerade proteiner som är evolutionärt väl bevarade och finns i alla celler av organismer i både prokaryoter och eukaryoter . Mänskliga CyPs innehåller 16 familjemedlemmar som är strukturellt olika och ligger intracellulärt såväl som extracellulärt . Bland dessa familjemedlemmar, CyPA som är ett primärt intracellulärt protein och det grundläggande antalet CYP uttrycks rikligt i alla däggdjurscelltyper. CyPA renades först från bovint tymocyter 1984 och bekräftades som den primära intracellulära receptorn för det immunsuppressiva läkemedlet ciklosporin a (CsA) . Bland dessa kända humana CyPs är CyPA som hushållsprotein den vanligaste cytosoliska medlemmen, som står för ~0,1–0.6% av det fullständiga intracellulära proteomet . CyPA-genen är lokaliserad till regionen 7p11 .2-p13. Strukturen av humant CyPA innehåller åtta strängar av antiparallella askorbinki-ark i en tillplattad fat med två spiraler som täcker toppen och botten . Även om CyPA huvudsakligen ligger intracellulärt kan det utsöndras i den extracellulära miljön i olika celltyper på grund av inflammatoriska stimuli såsom infektion, hypoxi och oxidativ stress . Den konkreta mekanismen för CypA-frisättningen i dessa celler kan förmodligen vara associerad med acetylering av CyPA . Vidare verkar acetylerad CyPA spela en mer signifikant inflammatorisk roll än omodifierad CyPA i vaskulära glatta muskelceller . Den utsöndrade formen av CyPA känd som en autokrin/parakrinfaktor kan förmedla intercellulär signalkommunikation och identifieras som en potent kemoattraktant för monocyter , neutrofiler , eosinofiler och T-celler in vitro. För närvarande bekräftade viss forskning CD147 som en ytreceptor för extracellulär CyPA . Den kemotaktiska aktiviteten hos CyPA medieras delvis genom bindning med CD147-receptorn . Dessutom, i likhet med andra cyklofiliner, har CyPA en aktivitet av peptidyl-prolyl cis-trans-isomeras som katalyserar isomeriseringen av peptidbindningar från transform till cis en vid prolinrester för att snabba proteinvikning och kan spela avgörande roller i många biologiska förhållanden inklusive proteinvikning, handel, montering, T-cellaktivering och cellsignalering . CyPA avser en mångfaldig uppsättning proteiner som kallas molekylära chaperoner på grund av dess cellulära lokalisering, enzymatiska egenskaper och roll i proteinvikning . De ökade nivåerna av löslig extracellulär CyPA kan detekteras hos patienter med inflammatoriska reaktioner , såsom i serum hos patienter med sepsis , i nasala vätskor hos patienter med astma och i plasma hos patienter med kranskärlssjukdom . Vissa studier med mutanta CyPA-proteiner visar att CyPA kan inducera kemotaxi av leukocyt och signalering via två distinkta vägar: Ppiasaktivitet och extracellulär bindning till CD147 . Viss forskning med NMR har visat att CyPA effektivt katalyserar prolyl cis-trans isomerisering av cellsignaleringsadapterprotein Crk, HIV-1 kapsid protein och interleukin-2 tyrosinkinas och modulerar därmed deras funktioner . De detaljerade funktionerna för CyPA i olika typer av celler behövs för att studeras ytterligare. Vidare rapporterades CyPA vara inblandad i njurepiteldifferentiering via hensinpolymerisationsvägen. Hensin, som är ett multidomän, multifunktionellt 230-kDa extracellulärt matrisprotein, är en kaninortholog av den humana dmbt1-genen och är involverad i modulering av epiteldifferentiering, medfödd immunitetsförsvar och tumörgenes . Hensin uttryck i de flesta epitel detekteras i olika växelvis skarvade former. Peng et al. observerade att cyklosporin A, CypA-hämmaren, modulerar den extracellulära matrisaggregationen av hensin och differentieringen av njurepitelceller genom att undertrycka Ppiasaktivitet av CyPA och därmed visade en direkt inverkan av CyPA-medierad Ppiasaktivitet på njurepiteldifferentiering för första gången. Resultaten tyder på att Ppiasaktivitet av CyPA kan reglera njurepiteldifferentiering genom hensinpolymerisationen.
CyPA rapporterades vara en avgörande proinflammatorisk signalväg i monocyter . Wei et al. illustrerade att CyPA-stimulering aktiverade Akt-och NF-kB-signalvägar och därför förhöjda antiapoptotiskt protein Bcl-2-uttryck i endotelceller . De observerade också att CyPA-behandling aktiverade NF-kB genom ERK1/2-väg i human monocytisk cellinje THP-1 . Flera studier visade att utsöndrad CyPA kunde binda till och aktivera cellytreceptorn CD147 och sedan resultera i ökad ERK-och Akt-signalering . Därför inkluderar hittills de viktigaste signalvägarna associerade med CyPA / CD147 Akt, ERK1/2, MAPK och NF-kB.
3. Uttryck och funktion av CD147
CD147 är ett mycket glykosylerat transmembranprotein som tillhör immunoglobulinsuperfamiljen och kodas i människa av en gen lokaliserad till 19p13.3 . Och den mänskliga CD147-genlokusen har 10 exoner . Fyra skarvvarianter, namngivna CD147-1, CD147-2, CD147-3 och CD147-4, transkriberas från den mänskliga CD147-genen på grundval av data i Entrez-Gendatabasen. Bland dessa isoformer är CD147-2 den mest rikligt uttryckta och utbredda varianten av CD147, och därför betecknas denna form som CD147. CD147 distribueras i stor utsträckning på olika nivåer på ytan av olika typer av celler, inklusive hematopoetiska celler, epitelceller, endotelceller, immunceller, glatta muskelceller och tumörceller . Det har olika namn i olika arter som råttor och kycklingar (HT7 neurothelin och 5a11 antigen ) (OX-47 antigen och CE9 ), människa och möss (gp42 och basigin ). CD147 beskrivs senast för att inducera produktionen av flera matrismetalloproteinaser (MMP), vilket leder till att den byter namn till EMMPRIN för ”extracellulär matrismetalloproteinasinducerare” . CD147 har visat sig ha strukturen Gal 2CB 4 (Fuca1 3CB) GlcNAc, som kallas Lewis X-strukturen . Hos människor beskrevs detta protein först av Biswas och kollegor som en tumörcell-härledd kollagenas-stimulerande faktor benämnd TCSF Tillverkad av tumörceller som stimulerar produktionen av ett kollagenas (matrismetalloproteinas typ 1, MMP-1) av fibroblaster . CD147-protein med olika ursprung från mänskliga celler och vävnader har identifierats av olika laboratorier och har utsetts till en extracellulär matrismetalloproteinasinducerare (EMMPRIN) , HAb18G eller M6-antigen . Humant CD147-protein består av 269 aminosyror, som utgör en extracellulär domän innehållande 206 aa, en transmembrandomän innehållande 24 aa och en cytoplasmatisk domän innehållande 39 aa . Transmembrandomänen innehåller en leucin dragkedja och en laddad Rest (glutaminsyra). Den extracellulära domänen har tre n-länkade glykosyleringsställen, som erbjuder fästställen till mycket grenade sockerarter, och glykosylering av dessa platser varierar i det olika organet. Skillnaderna i denna glykosylering kan resultera i en mängd olika fysiologiska roller av CD147.
så vitt vi vet utövar CD147 olika roller genom att interagera med olika ligander. Yurchenko et al. var de första som bekräftade CD147 som den huvudsakliga signalreceptorn för extracellulära cyklofiliner . Ett stort antal bevis har också identifierat CD147 som den huvudsakliga cellytreceptorn för införande av Cyps-signaler i målceller . CD147 bindande partners är inte helt kända ännu och antalet kommer sannolikt att växa i framtiden. För närvarande, förutom de ovan nämnda, inkluderar CD147-bindningspartnerna cyklofiliner, caveolin-1 , monokarboxylattransportörer (MCT-1,3,4), integriner , E-selektin, S100A9, CD98, CD44 och CD147 själv (Figur 1). Den extracellulära domänen för CD147 demonstrerades att interagera med caveolin-1, cyklofiliner, 21 integrin och CD147 i sig, och transmembrandomänen är associerad med CD43, MCT och syndecan . Liganderna inklusive caveolin – 1 och E-selectin introduceras helt enkelt enligt följande.
3.1. E-Selectin
E-selectin (endotel selectin), en vidhäftningsmolekyl, är en av selectinfamiljen med väl karakteriserade roller i leukocyt homing . Det uttrycks vanligtvis av endotelet vid skador eller inflammatorisk stimulering. Kato et al. hos möss med renal ischemi/reperfusionsskada observerades att CD147 – / – neutrofiler visade mindre bindning till E-selektin. Och de fann också genom injektion av märkta neutrofiler i möss att CD147−/− neutrofiler rekryterades mindre lätt till njurarna än Bsg+/+. Dessa resultat tyder på att CD147 också är en fysiologisk ligand för E-selektin och spelar en oumbärlig effekt på vidhäftning till vaskulära endotelceller i njurskador orsakade av ischemi/reperfusion. Effekten kan associeras med sialyl Lewis X i strukturen av CD147 som ett minimalt igenkänningsmotiv för E-selektin. Förutom CD147 har tre representativa e-selektinligander på neutrofiler inklusive P-selektinglykoproteinligand-1 (PSGL-1), E-selektinligand-1 och CD44 identifierats .
3.2. Caveolin-1
Caveolin-1 är en pivotal modulator av caveolae-beroende signalering och en huvudkomponent i plasmamembran caveolae . Caveolin – 1 Har visats interagera direkt med CD147 . Tang och Hemler observerade att caveolin – 1 kunde förhindra CD147-bildning för att minska MMP-produktionen och antog att CD147 kan regleras negativt av caveolin-1. Omvänt finns det bevis för att överuttryck av caveolin-1 kan resultera i en ökning av högglykosylerad form av CD147 och underlätta cellinvasion genom att inducera MMP-produktion i murina hepatokarcinomcellinjer .
uppreglering av CD147 har varit involverad i patogenesen av ett antal sjukdomar, såsom astma , lunginflammation , reumatoid artrit , kranskärlssjukdom och tumörer . Förhöjda CD147-nivåer observerades också i ett stort antal maligna tumörer och har visat sig vara associerade med tumörutveckling och progression i experimentella och kliniska tillstånd. CD147 uppmanar också virusinfektion och invasionen av vissa mikroorganismer i värdceller . Dessutom tyder en växande mängd bevis på att CD147 utför olika funktioner i både membranbundna och lösliga former . Signalvägar via CD147 innefattar aktivering av PI3-Kinas, ERK1 / 2, MAPK och kärnfaktor kappa B på ett cellberoende sätt .
för närvarande har de exakta molekylära mekanismerna för CyPA/CD147-interaktion fortfarande inte belysts i detalj. Yurchenko et al. antas att den enzymatiska aktiviteten av CyPA krävs för CD147-medierad signalering på grundval av experimenten med mutanter av CyPA utan Ppiasaktivitet . Dessutom, Seizer et al. visat att CD147-bindningsstället för CyPA överlappar det aktiva ppiasstället . Viktigt är att de också fann att mutanter av CyPA, med en konserverad CD147-bindningsställe och utan enzymatisk aktivitet, fortfarande producerade en stark kemotaktisk effekt, vilket tyder på att den kemotaktiska aktiviteten hos CyPA kunde förmedlas direkt via bindning till CD147 .
dessutom visade sig CD147-brist, CyPA-brist eller anti-CD147 monoklonal antikropp väsentligt minska infarktstorleken vid 24 timmar och 7 dagar vid akut hjärtinfarkt efter ischemi/reperfusion . Resultaten kan vara associerade med minskad monocyt-och neutrofilrekrytering. Dessutom , i överensstämmelse med den tidigare studien , gav behandling med en kombination av anti-CyPA och anti-CD147 inte en bättre skyddande effekt jämfört med de enskilda behandlingarna, vilket tyder på att anti-CD147 och anti-CyPA kan verka på samma cyklofilin-CD147-interaktion.
4. CD147 och CyPA i njurcellscancer
flera studier av CD147 i tumörvävnader visade att uppreglerat uttryck är associerat med kliniskt aggressivt beteende och dålig prognos i en mängd olika cancertyper . Njurcellscancer (RCC) som representerar den vanligaste maligniteten hos njurar som finns hos vuxna utgör 2-3% av alla maligna tumörer hos vuxna . På flera år har funktionerna för CD147 i RCC utvärderats med många experimentella metoder. Under 2006, Tsai et al. initialt visat att CD147 och MMP-9 överuttrycktes i njurcellskarcinom genom immunhistokemi och uppreglering av CD147 i tumörceller var associerad med dålig prognos hos patienter med klar cell njurcellscancer (CRCC) . Dessutom fann de också att högre uttrycksnivåer av CD147 var korrelerade med högre t-staging och kärngradering i CRCC. Tsai et al. visat att överuttryck av CD147 och fascinin i RCC korrelerade positivt med avancerade kliniska stadier och överlevnadstid och högre CD147-immunoscores korrelerade också positivt med fascinin i RCC . Så de spekulerade i att anti-CD147-antikropp kan vara effektiv för att hämma tumörtillväxt och utveckling av multidrugsresistent RCC. Men de testade inte hypotesen. Senare, Liang et al. rapporterade att CD147 och VEGF var överuttryckta hos de flesta patienter med avancerad RCC, och båda var signifikant korrelerade med TNM-Stadium och prognos för avancerad RCC . Dessutom bekräftade de att sammanfogade uttryck av CD147 – / VEGF-och CD147+/VEGF+ var oberoende prognostiska indikatorer för avancerad RCC (båda ). I 2013, Sato et al. observerade in vitro och in vivo att nedreglering av CD147 av siRNA resulterade i minskat VEGF-och bFGF-uttryck, cellproliferation och invasiv potential, och överuttryck av CD147 observerades hos patienter som fick sunitinibbehandling såväl som i sunitinib-resistenta 786-o-celler . Baserat på ovanstående studier kan vi dra slutsatser att CD147 kan spela en viktig roll i utvecklingen av avancerad RCC och CD147 kan vara ett nytt mål för behandling av RCC.
bland medlemmarna i CyPs-familjen visade sig CyPA först vara överuttryckt i tumörer, såsom bukspottkörtelcancer och bröstcancer . CyPA i cancerbiologi interagerar med CD147, som först bekräftades i human bukspottkörtelcancer 2006 . Yurchenko et al. visade att CyPA reglerade cellytuttrycket av CD147 via transmembrandomänen av CD147, vilket underlättade spridningen av bukspottkörtelcancer. Överuttrycket av CyPA i många typer av cancer korrelerar nära med tumörutveckling, malign transformation, proliferation, apoptos och metastas . Det spekuleras att CyPA kan utöva viktiga roller i utvecklingen och prognosen för RCC och kan vara ett nytt terapeutiskt mål för RCC. Ovanstående forskning om CyPA och den molekylära mekanismen för CD147 ges emellertid mindre oro. Därför behövs mer forskning för att identifiera funktionen av CypA och den molekylära mekanismen för CD147 och/eller CypA i njurcellscancer.
5. CD147 och CyPA vid akut njurskada
akut njurskada (AKI) har uppskattats stå för 1~2% av sjukhuspatienterna och prevalensen är mer än 40% vid antagning till intensivvårdsavdelningen . Och dödligheten hos ICU-patienter med AKI-och multiorganfel har rapporterats vara större än 50% . Aki: s mekanism är fortfarande oklart. Under 2009 demonstrerade Dear och hans kollegor i cecal ligation and puncture (CLP) inducerad organdysfunktion genom skillnad i gelelektrofores (DIGE) att cyklofiliner inklusive CyPA ökade i överflöd efter CLP och sepsisinducerad njursvikt dämpades signifikant efter CD147, receptorn för CyPA, hämmades av anti-CD147 antikropp intraperitonealt. Vidare minskade serum TNF-bronkiolit, IL-6 och IL-10 – koncentrationen 24 timmar efter CLP signifikant, vilket föreslog att injektion av anti-CD147-antikroppar signifikant minskade pro-och antiinflammatorisk cytokinproduktion. Därför drog författarna slutsatsen att anti-CD147 kunde förhindra AKI och CD147 verkar vara ett nytt mål för sepsisinducerad AKI, vilket överensstämmer med begreppet Kato et al. . CD147 genbristande möss visade också mindre tubulär skada genom att förhindra neutrofil migration efter njurischemi/reperfusion som är en av AKI: s huvudmekanismer .
så vitt vi vet kan energiförbrukningen vara förknippad med AKI . Nyligen har CD147-brist visat sig inducera ATP-utarmning i AKI orsakad av ischemi och de primära odlade Bsg−/− TECs resulterar i ATP-utarmning genom hypoxi . Dessa resultat antyder att CD147 kan delta i laktatmetabolismcykeln genom interaktion med MCT, vilket är en av funktionerna för CD147 i AKI.
flera studier har visat att extracellulärt cyklofilin utövar proinflammatorisk effekt via CD147 och anti-CD147 antikroppar är antiinflammatoriska (Figur 2) . Den patofysiologiska relevansen av CypA-CD147-interaktion för inflammatoriska processer har undersökts i ett antal djurmodeller. Forskningen om synoviala makrofager hos patienter med reumatoid artrit observerade att CyPA-och CD147-uttryck detekterades och stimulering av CD147 inducerade produktionen av MMP-9 och proinflammatoriska cytokiner och främjade cellmigration i makrofager. Följaktligen ledde blockering av interaktionen mellan CD147 och CyPA med antikroppar i en kollageninducerad artritmodell till en signifikant minskning av artritiska symtom . Men när det gäller ischemisk njurskada kan CD147 vara ett dubbelkantsvärd i sjukdomsprocessen, eftersom uppreglerad CD147 kan leda till vävnadsförstöring genom att höja MMP-produktion och inducera leukocytinfiltrering i ischemisk vävnad . Nyligen visade sig CD147 interagera med E-selektin för att främja njurinflammation vid njurischemi/reperfusionsskada genom att öka neutrofilinfiltrering i tubulointerstitium , vilket kan spela en avgörande roll i patogenesen av postischemisk njursvikt genom att frigöra cytotoxiska proteaser och syre-härledda radikaler. Det fanns dock inga skillnader i CyPA-uttryck mellan vildtyp och Bsg−/− möss med ischemisk AKI, vilket tyder på att interaktionen mellan CD147 och CyPA kanske inte är involverad i utvecklingen av ischemisk AKI . Ytterligare studier krävs för att fullt ut förstå denna interaktion.
Mer nyligen, Zhu et al. Antag genom att undersöka CD147 i hepatocellulärt karcinom att mer CD147-uttryck kan väcka svaret hos inflammatoriska cytokiner och T-celler för att förbättra immunmiljön för att fördröja progressionen av hepatocellulärt karcinom , liknande de möjliga rollerna för CD147 i sepsis. För närvarande undersöker vårt team de potentiella rollerna och mekanismerna för CD147/CyPA i sepsis och sepsisinducerad AKI. Studierna i framtiden kommer förhoppningsvis att integrera dessa fynd i diagnos och / eller behandling av sepsis och sepsisinducerad AKI.
6. CD147 och CyPA i nefrit
Lupus nefrit (LN) resulterar vanligtvis i högre dödlighet och dålig livskvalitet. Den diagnostiska noggrannheten för många biomarkörer, såsom neutrofil gelatinasassocierad lipokalin (NGAL) och monocytkemoattraktantprotein-1 (MCP-1), förblir otillfredsställande . CD147 skulle vara komplicerat i patogenesen av LN genom polariseringen av T-lymfocyter. På senare tid utfördes en studie för att observera att CD147 påfallande uttrycktes i skadade glomeruli och infiltrerande inflammatoriska celler utan skadade tubuler, och både plasma-och urin-CD147-nivåer hos patienter med LN var dubbla de för patologiska kontroller och friska kontroller . Det hade också rapporterats att plasma CD147 nivåer korrelerade starkt med urin CD147 nivåer och serum Cr-värden, medan urin nivåer av CD147 var markant förhöjda än plasma sådana. Plasma CD147 verkade vara signifikant överuttryckt i LN med svår inflammation och positivt korrelerad signifikant med njursjukdomsaktivitet, vilket tyder på att plasma CD147-nivåer kan återspegla sjukdomsaktiviteten hos LN. Dessutom erhöll kombinationen av plasma CD147 och komponent C3 en tillförlitlig AUC-nivå (AUC, 0,92) för att uppskatta patologisk LN-aktivitet och producera noggrann diagnos för att styra ideal LN-terapi. När det gäller CyPA deltar det i inflammatoriskt svar, och det kan således vara associerat med LN.
7. CD147 och CyPA i Njurfibros
Njurfibros är den viktiga determinanten och prognostiska prediktorn för kroniskt progressivt njursvikt, vilket står för cirka 8-10% av individerna i de utvecklade länderna . De exakta cellulära mekanismerna som främjar tubulointerstitiell fibros efter akut njurskada förblir dåligt eliminerade . För närvarande anses det att överdriven ackumulering av extracellulär matris (ECM) resulterar i tillstånd av fibros . ECM-syntes och nedbrytning moduleras komplicerat av TGF-GHz, MMP och andra.
en stor mängd forskning har visat att makrofag som infiltrerar i skadat interstitium kan öka produkten av cytokiner relaterade till fibroblastproliferation och aktivering. Som tidigare nämnts uttrycks CD147 på makrofager och fungerar som en ligand av E-selektin. Möss med en trippel knockout av E-, P-och L-selektin indikerar en signifikant minskning av makrofagrekrytering efter ensidig ureteral obstruktionskirurgi . Data föreslår att CD147-uttryck på makrofager kan utöva en avgörande roll i makrofaginfiltrering i interstitium genom bindning till selektiner. Dessutom är en experimentell studie observerad på tubulära epitelceller (TECs) att CD147 på fibroblaster är involverad i induktionen av hyaluronan, vilket är associerat med fibroblastdifferentiering som svar på TGF-XXL .
det är välkänt att CD147 inducerar produktionen av MMP och CD147-uttryck i fibroblaster ökas med TGF-macau1 för att inducera fibroblast – till-myofibroblastdifferentiering och för att höja cellkontraktiliteten vid vävnadsremodellering . Därför föreslogs att CD147 skulle kunna utöva en central roll i njurfibrosen. En studie med musleverfibrosmodell rapporterade att uttrycksnivån för CD147 ökade med utvecklingen av fibrogenes och minskade under spontan återhämtning av leverfibros . Och forskarna fann att CD147-antikroppen skulle utöva inhiberingseffekter på aktivering av leverstellatceller och undertrycka leverfibros . En ny studie avslöjade att Bsg – / – möss i interstitium med en ensidig ureteral obstruktionsmodell hade mycket mindre fibros än Bsg+/+ de vid 14 dagar efter operationen , och MMP-2 och MMP-9 aktiviteter undertrycktes i Bsg−/− möss. Dessutom var TGF-Kazaki-svaret lägre i primära Bsg – / – tubulära epitelceller. De ovan beskrivna resultaten visade att CD147 främjar bildandet av njurfibros och föreslog att CD147 skulle ha flera effekter på att främja njurfibros såsom hyaluronanproduktion, reglering av MMP och makrofaginfiltrering och kan vara en ny kandidatmålgen för förebyggande av organfibros och terapeutisk inriktning. I framtiden kan blockad av CD147 av siRNA eller anti-CD147-antikropp utföras in vivo och in vitro för att ytterligare verifiera effekterna av CD147 på njurfibros.
CyPA och CD147 befanns vara uppreglerade hos patienter med inflammatorisk kardiomyopati. CyPA – / – möss med coxsackievirus B3-inducerad myokardit visade en signifikant minskad rekrytering av T-celler och makrofager vid 8 dagar jämfört med möss av vildtyp . Behandling med NIM811, en CyPA-hämmare, ledde till en mer signifikant minskning av myokardiell fibros på dag 12. Ovanstående studie illustrerar att CyPA kan vara involverad i bildandet av myokardiell fibros. I en råttmodell med koltetrakloridinducerad leverfibros bekräftades NIM811 för att minska uttrycket av vävnadsinhibitor av metalloproteinas-1 och TGF-XXL. Därför är det rimligt att anta att CyPA också deltog i bildandet av njurfibros.
8. Slutsats och framtida riktningar
baserat på ovanstående olika studier granskade är det tydligt i njursjukdomar att både CD147 och CyPA har multifunktionella egenskaper, både oberoende och som ett interagerande komplex. Ökande bevis visar en avgörande roll för CD147 i njursjukdomar inklusive njurkarcinom och AKI förmodligen genom att reglera olika cellsignalvägar. Därför verkar inriktning på CyPA och CD147 representera en lovande strategi för behandling av njursjukdomar. siRNA – specifik inriktning CD147 är ett användbart verktyg för att tysta CD147-genen och hämma dess aktivitet . Metoden hade dock inte använts i ovanstående studier. För att belysa särskilda funktioner hos CD147 / CyPA vid njursjukdom behövs mer forskning för att bättre förstå mekanismerna bakom CD147 / CyPA under olika biologiska och patofysiologiska förhållanden. Slutligen blir det spännande att se om dessa fynd kan utnyttjas terapeutiskt och leda till utveckling av nya läkemedel som förhindrar eller eventuellt reverserar etablerade njursjukdomar.
intressekonflikt
författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av detta dokument.
författarnas bidrag
Xin Qu och Chunting Wang bidrog lika mycket till detta arbete.
bekräftelser
detta arbete stöddes av bidrag från National Natural Science Foundation of China (no. 81372473) och China Postdoctoral Science Foundation (no. 2014m550766).
