neurogen inflammation avser inflammation som är resultatet av frisättningen av olika neuropeptider, kemokiner och cytokiner från de perifera ändarna av sensoriska nerver som svar på vävnadsskada eller smärtsamma stimuli. Vid sårläkning hjälper neurogen inflammation att upprätthålla vävnadsintegritet och underlätta vävnadsreparation.1 neurogen inflammation har emellertid också varit inblandad i patofysiologin hos många sjukdomar, inklusive Komplext regionalt smärtsyndrom, migrän och irritabelt tarm-och blåssyndrom.

en 2018-granskning i seminarier i Immunopatologi av Geoffrey Littlejohn, MD, från Monash University, Melbourne, Australien, presenterar bevis för att många av de karakteristiska symptomen på fibromyalgi är resultatet av neurogen inflammation i både centrala nervsystemet och periferin.2 vanliga kliniska egenskaper hos fibromyalgi som kan påverkas av neurogen inflammation inkluderar kutana manifestationer, lokal mjukvävnadssvullnad och vätskeretention, missfärgning av retikulär hud och livedo reticularis och ökade nivåer av fibronektin, som är en vävnadsmarkör för endotelaktivering.

Reumatologirådgivare intervjuade Dr Littlejohn för ytterligare kliniskt perspektiv på patofysiologin av fibromyalgi och rollen av neurogen inflammation i sjukdomsprocessen.

reumatologi rådgivare: Varför har det varit så svårt för forskare att bestämma de patofysiologiska mekanismerna för fibromyalgi?

dr Littlejohn: de viktigaste kliniska egenskaperna hos fibromyalgi som forskarna först fokuserade på var utbredd smärta och onormal ömhet mot mildt tryck. Detta var ursprungligen tänkt att övervägande involvera muskler, så initial forskning fokuserade på ett perifert muskulärt ursprung av smärta och mjukvävnadskänslighet. Det var senare uppenbart att alla perifera vävnader, inte bara muskler, har sänkt smärtgränser vid fibromyalgi, vilket indikerar att en central neurofysiologisk abnormitet i de smärtrelaterade nervsystemen är orsaken till den förändrade känsligheten. Detta är kopplat till den ökade känsligheten som ses i andra sensoriska system vid fibromyalgi, inklusive ökad känslighet för buller, ljus, balans och olika kemikalier. Således, som tiden gick, skiftade fokuset till att identifiera onormala mekanismer i de högre centra som är involverade i smärta och annan sensorisk modulering, särskilt de i ryggmärgen och hjärnan. Allt detta tog tid och krävde bättre undersökningsverktyg, inklusive bildtekniker som funktionell MR och provtagning av neuroaktiva biologiska faktorer i perifera och ryggradsvätskor.

det har också varit en bättre medvetenhet om effekterna av sociala och psykologiska faktorer på fibromyalgi, särskilt de som är relaterade till reaktiviteten hos stressresponsen på centrala smärtrelaterade neurala system. Forskare har varit noga med att identifiera mätbara neurofysiologiska faktorer bland denna komplexa blandning av olika bidragande faktorer. Allt detta har tagit tid. Aktuell forskning inom fibromyalgi är dock anpassad till banbrytande forskning inom andra kroniska smärttillstånd. Det finns ingen tillfredsställande djurmodell för fibromyalgi.

reumatologi rådgivare: Vad är den mest accepterade hypotesen om patofysiologin för fibromyalgi? Är det tillräckligt förklarande?

dr Littlejohn: de flesta forskare accepterar att fibromyalgi orsakas av ökad känslighet i det smärtrelaterade nervsystemet. Majoriteten av kliniker-inklusive mig själv-tror att tillståndet är ”top-down” genom att det drivs av en förändring i hjärnans modulerande faktorer. Det finns dock en skillnad i tolkning av vad dessa faktorer är. Många förblir försiktiga med psykologiska faktorer som” uppströms faktorer”, vilket tyder på att de är ett svar på problemen med kronisk smärta. Jag tror att den viktigaste drivkraften för de neurofysiologiska processerna som leder till den kliniska fenotypen av fibromyalgi — utbredd smärta, ömhet, sömnstörningar, trötthet, kognitiv dysfunktion och känslomässig nöd — är onormal funktion av stressresponsen. Detta påverkas i sin tur av bakgrundsgenetiska faktorer och variabla psykologiska faktorer, inklusive svar på vardagliga händelser. Dessa faktorer driver sedan stressresponsen och sensibiliseringsprocessen i hjärnan och ryggmärgen.

en minoritet av forskare anser att känsligheten hos det smärtrelaterade nervsystemet vid fibromyalgi avser perifer neural stimulering som grundar sensibiliseringsprocessen. Detta är baserat på traditionell neurofysiologisk forskning, särskilt hos djur, där perifer stimulering initierar smärtresponsen. Jag tror att fler forskare anser att hjärnan och ryggmärgen har huvudrollen i att modulera perifera sensoriska ingångar, och när ryggmärgsneuronerna är sensibiliserade genom förändring i hjärnmodulering kan olika annars icke-smärtsamma stimuli få tillgång till det smärtrelaterade nervsystemet och orsaka fibromyalgi smärta. Mekanismerna bakom dessa effekter har ännu inte identifierats fullständigt.

Reumatologirådgivare: Vad är bevisen för neurogen inflammation som den främsta drivkraften för fibromyalgi?

Dr Littlejohn: Neurogen inflammation är en följd av den centrala sensibiliseringen som kännetecknar fibromyalgi. Jag tror inte att det är en primär drivkraft för sensibiliseringen. Jag tror att det bidrar till många av de karakteristiska egenskaperna hos fibromyalgi, såsom onormal ömhet, mjukvävnadssmärta, perifer svullnad, dermatografi och domningar och stickningar. Neurogen inflammation bidrar sannolikt också till några av de centrala funktionerna, såsom kognitiv dysfunktion, trötthet och eventuellt sömnstörningar, men dessa frågor kräver ytterligare forskning. Det är också involverat i patofysiologin av andra tillstånd som ses hos upp till en tredjedel av patienter med fibromyalgi, såsom migrän, irritabel tarm och blåsesyndrom och rastlöst bensyndrom. Således är neurogen inflammation sannolikt kopplad till många av de perifera egenskaperna och möjligen många av de centrala funktionerna som kännetecknar fibromyalgi. Det drivs av andra faktorer, särskilt de som är relaterade till aktivering av stressresponsen. Ytterligare forskning krävs för att klargöra dessa föreningar.

reumatologi rådgivare: Vilka är de kliniska konsekvenserna av hypotesen att neurogen inflammation är en nyckelmekanism vid fibromyalgi?

dr Littlejohn: neurogen inflammation är en nyckelmekanism som bidrar till många kliniska egenskaper hos fibromyalgi. Således, om denna process kan regleras ned, kan många symtom som för närvarande har stor inverkan och är svåra att behandla förbättras. Till exempel har det nyligen godkänts en monoklonal antikropp mot den proinflammatoriska kalcitoningenrelaterad peptid för användning vid migrän, ett tillstånd som också kännetecknas av neuroinflammation. Andra riktade terapier för komponenter av neuroinflammation kan hjälpa symtom på fibromyalgi. Inriktning på neuroinflammation bör dock börja högst upp med uppmärksamhet på faktorer som driver stressresponsen.

denna intervju har redigerats lätt för längd och tydlighet.

följ @ RheumAdvisor