1introduktion till CD98
CD98 är ett multifunktionellt glykoproteinprotein bestående av en tung kedja och flera lätta kedjor. CD98 har varit inblandad i en mängd olika biologiska funktioner såsom cellfusion, differentiering, proliferation, vidhäftning och migration . Denna stora fördelning av funktion beror på förmågan hos CD98 lätt kedja funktion för aminosyratransport och tung kedja att fungera som en ’molekylär facilitator’ för att aktivera integrinassignalering av 1 och 35 vilket undertryckande av CD98 ledde till försämrad integrinassignalering av 11 och 33 . Den cytoplasmatiska domänen och transmembrandomänerna för CD98hc är nödvändiga för integrininteraktion medan ektodomain krävs för aminosyratransport med den lätta kedjan . Överuttryck av CD98 förändrar ytfördelningen av integrinairi 1 och visar ökad FAK-och PI3K-aktivitet . Intressant nog visade knockout av CD98 att CD98 inte krävdes för integrinuttryck, affinitet och vidhäftning; störningar orsakade emellertid defekter i cellspridning och cellmigrering som visar att CD98 är nödvändig för effektiv integrin-kambodj1-signalering . CD98 befanns interagera med CD147 för att inducera integrin-funktionen för att främja cyklosporin B-inducerad celladhesion och P44 / p42 MAPK-aktivering efter PI3K-aktivering . Även om CD98 har studerats i en mängd olika biologiska processer, har CD98: s roll i leversjukdom inte studerats omfattande. Här kommer vi att diskutera litteraturen i samband med involvering och potentiellt engagemang av CD98 i leversjukdom.
2cd98 immunohistostaining
en levervävnadsgrupp (LV1201) köptes och IHC-färgningstjänsten begärdes från US Biomax inc (Rockville, MD, USA). IHC färgning utfördes med en automatisk IHC stainer (Ventana) med användning av CD98ab (Santa Cruz, Ref# sc-9160). Vävnadsprover erhölls enligt definitionen i företagsdeklarationen för provtagning.
3cd98 roll i nonalcoholic leversjukdom
fet leversjukdom kan kategoriseras i två grupper: Alkoholhaltig Fettleversjukdom (AFLD) och NAFLD som definieras av steatos som ett resultat av överkonsumtion av alkohol och feta livsmedel . NAFLD är vanligtvis en asymptomatisk sjukdom och är ofta reversibel av livsstilsförändringar. NALFD har fått uppmärksamhet på grund av effekterna av den långsiktiga patogenesen av sjukdomen där okontrollerad inflammation och oxidativ skada kan leda till utvecklingen till allvarligare leversjukdomar såsom fibros, cirros och HCC .
i alla siffror som presenteras i denna översyn har leverprover färgats av immunhistokemi och CD98 verkar brun på bilderna. Proverna motverkades sedan med hematoxylin. Patienter med friska lever (Fig. 1) uppvisar basala nivåer av CD98-uttryck jämfört med patienter med fettdegeneration som uppvisar uppreglering av CD98 (Fig. 2). En metod för CD98-engagemang kan härröra från galektin-3. Galektin – 3 har visat sig känna igen ytglykoproteinreceptorer såsom CD98 för att inducera CD98-aktivering . Knockout-experiment med galektin-3 har föreslagit 3 mekanismer som en följd av utvecklingen av NAFLD: ökad receptor för avancerade glykationslutprodukter (RAGE) som främjar inflammatoriska vägar, ackumulering av avancerade glykationslutprodukter (AGE) och ökat uttryck av peroxisomproliferatoraktiverad receptor 2CR (ppar 2CR)
Basal expressionsnivå för CD98 i normal levervävnad. CD98-uttryck bedömd genom immunhistokemifärgning från vävnadsprover (brun). (A) kvinnlig ålder 18, (B) manlig ålder 40, (C) manlig ålder 47.
CD98 uppreglering i levervävnad med fettdegeneration (steatos). CD98-uttryck bedömd genom immunhistokemifärgning från vävnadsprover (brun). (A) manlig ålder 56, (B) manlig ålder 55, (C) kvinnlig ålder 69.
nyligen har vårt laboratorium publicerat ett papper som visar att CD98 kan fungera som en nyckelaktör/inducerare i NAFLD . Vår studie visade att nedreglering av CD98-uttryck via CD98 siRNA-laddade nanopartiklar minskade inflammation och steatos i levern. Dessutom dämpades fibrotiska markörer till synes. Sammantaget kan CD98 representera ett viktigt terapeutiskt mål för att förhindra övergången av NAFLD till de allvarliga leversjukdomarna. Vår studie var den första dokumenterade för att visa att CD98 är inblandad i NAFLD.
4CD98 roll i nonalcoholic steatohepatit
Nonalcoholic steatohepatit (NASH) karakteriseras som ett tillstånd där levern har lobulär inflammation utöver steatos och grupperas tillsammans med kronisk aktiv hepatit . NASH är i allmänhet asymptomatisk och diagnostiseras ofta hos patienter med metaboliskt syndrom. CD98 befanns vara överuttryckt i levervävnad hos patienter som lider av kronisk aktiv hepatit (Fig. 3). Direkt inblandning av CD98 har dock inte rapporterats. En möjlig länk för CD98 till utvecklingen av NAFLD till NASH kan relateras till dess roll för T-cellaktivering. Den nuvarande 2-träffmodellen för NAFLD-patogenes länkar steatos som den initiala träffen sedan efterföljande inflammation och oxidationsskada för den andra träffen där T-celler spelar en roll . T-cellaktivering under fetma verkar spela en kritisk roll vid uppreglering av inflammatoriska cytokiner, adiponektin och lipogena enzym-mRNA-nivåer i mjälten och levern . I denna studie förbättrade knockout och nedreglering av CD28 till synes leverstatos och minskade mRNA-nivåer av CD98. Det har rapporterats att interferon (Inf -) är uppreglerat i NASH . Inf-Macau har visats inducera uttrycket av epitelial CD98 vilket möjligen kan förklara de observerade uttrycksnivåerna . Således kan CD98-uppreglering i NAFLD främja utvecklingen till NASH via en liknande mekanism.
CD98 uppreglering i levervävnad med kronisk aktiv hepatit. CD98-uttryck bedömd genom immunhistokemifärgning från vävnadsprover (brun). (A) kvinnlig ålder 58, (B) manlig ålder 49, (C) manlig ålder 36.
galectin-3 knockout-möss förhindrade utvecklingen av NASH genom nedreglering av CD36 involverad i fettsyratranslokation och avlägsnande av ALE/AGE (advanced lipoxidation endproduct/advanced glycation endproduct) ackumulering i levern som är involverad i inflammation . På liknande sätt visades det att användning av en hämmare av galektin-3, gr-MD-02, förhindrade fettackumulering, inflammation och fibros i musmodeller av NASH på grund av minskad CD36 och ALE/ÅLDERSUTTRYCK . Aktivering av CD98 av galectin – 3 kan skapa en återkopplingsslinga för PI3K-aktiveringen som i sin tur producerar IL4 som stimulerar galectin-3 som ger upphov till makrofagaktivering som är involverad i sjukdomspatologi . Det är möjligt för de ökade CD98-uttrycksnivåerna kan stimulera galektin – 3 för NASH-progression.
5CD98 roll i leverfibros och cirros
leverfibros är ett tillstånd där det finns en överdriven ackumulering av de extracellulära matrisproteinerna som kan leda till utveckling av fibrös ärrvävnad. Fibros i levern kan utvecklas hos patienter med antingen NAFLD eller NASH om än i en annan grad . CD98-uttrycksnivåer kan fungera som proinflammatorisk medlare för den ihållande skadan. Integrin av USB1 rapporterades binda TGF Usbi för latent TGF Usbi-aktivering vid vävnadsfibros . Fibrotisk progression i levern kan vara kopplad till aktiveringen av integrin av 6-1 via CD98. CD98S roll i T-cellaktivering där TGF-aktivering av TGF kan också spela en profibrotisk Roll . Över proliferation av hepatiska stellatceller har kopplats till fibrogenes . Det är möjligt att CD98-nivåerna kan spela en roll för att öka spridningen av hepatiska stellatceller via integrinaktivering. Den enda direkta länken är vår rapport som visade att fibrotiska markörer på levern till synes dämpades genom nedreglering av CD98.
levercirros är ett tillstånd där det finns leverdysfunktion på grund av ackumulering av leverskador som ofta mäts av överskott av ärrbildning. På liknande sätt observerades CD98-uppreglering i patientens levervävnader med cirros (Fig. 4). Liksom NASH och leverfibros är lite känt om det direkta engagemanget av CD98 i cirros. Galektin – 3 kan detekteras hos patienter med cirros som stöder att galektin-3 kan spela en roll i patogenesen av NAFLD till mer extrema leversjukdomar . CD98-aktivering via galectin – 3 kan vara en möjlig länk.
CD98 uppreglering i levervävnad med cirros. CD98-uttryck bedömd genom immunhistokemifärgning från vävnadsprover (brun). (A) kvinnlig ålder 60, (B) kvinnlig ålder 26, (C) manlig ålder 57.
6CD98 roll i hepatocellulärt karcinom
CD98 tung kedja har studerats för att vara en nyckelaktör i tumörgenes på grund av dess roll vid aktivering av integrinsignalering för att främja Tumörprogression via angiogenes, invasivitet och proliferation förutom att främja malign transformation av celler . I produktiva endotelceller befanns CD98 vara överuttryckt och inriktning på CD98hc ledde till minskad EC-assisterad tumörtillväxt och angiogenes . Tystnad av CD98hc minskade också malignt beteende och tumörtillväxt i njurcellscancer via förlust av nedströms signalering på grund av förlust av FAK-fosforylering . Tvärbindning av CD98 rapporterades för att öka ytuttrycket och klustringen av integrinet för 21 samt öka integrinliknande signalering . CD98 var vidare inblandad i tumörgenes via ökad PI3K-aktivitet från nedströms FAK-fosforylering från CD98-integrinsignalering . CD98hc-CD147-komplex uppvisar dålig total överlevnad hos icke-små lungcancerpatienter och slå ner i celler leder till minskad Akt-aktivitet . CD98hc tystar nedsatt tumörgenicitet hos HeLa-celler via defekter i galektin-3, 6-catenin och integrinsignalering .CD98 lätta kedjor har också varit inblandade i tumörtillväxt via aktivering av mTOR och tillhandahålla essentiella aminosyror tor tumören . Aktivt LAT1-uttryck har associerats med övergångscellkarcinomprogression i övre urinvägarna och malignt pleural mesoteliom . Överuttryck av LAT1 observerades också i primära och metastatiska ställen för humana neoplasmer som korrelerade med proliferation och angiogenes . LAT1 nedreglering i tumörceller uppvisade signifikant tillväxthämning . Med tanke på mekanismerna för både tung kedja och lätt kedja spelar CD98 många roller i tumörbeteende och utveckling.
överuttryck av CD98 kan observeras hos patienter med stadium I, II, III hepatocellulärt karcinom (Fig. 5). CD98-uttrycket ökar signifikant med svårighetsgraden av HCC. CD147 kan omfördela CD98 för att aktivera integrinsignalering och genom uppreglering av MMP2/9 för galektin-3-aktivering av CD98 i HCC . Intracellulär domän av CD98-trunkeringar av CD98 uppvisade hämmande effekt på integrinaktivering för att förhindra malign utveckling i HCC . En annan rapport kopplade Lat1 till att hjälpa tumörassocierad Gen – 1 med Tumörprogression i råttlevertumörceller . LAT1 har visat sig främja tumörtillväxt med CD98hc i råttlevertumörer . LAT1 rapporterades också vara en prognostisk markör för patienter med HCC och uttryck korrelerat med tumörstorlek och stadium . När det gäller metastas befanns CD98-och LAT1-uttryck uppregleras i metastatiska ställen i levern där LAT1-uttryck korrelerade med proliferation och angiogenes . Metastas av levern genom kolorektal cancer främjar uttrycket av CD98, integrinet 2/1 / 3/3 och Fak . Således spelar CD98 en roll i tumörgenes av HCC och metastaser i levern.
CD98 uppreglering i levervävnad med hepatocellulärt karcinom. CD98-uttryck bedömd genom immunhistokemifärgning från vävnadsprover (brun). (A) manlig ålder 65, (B) kvinnlig ålder 35 (topp), kvinnlig ålder 55 (botten), (C) manlig ålder 58 (topp), manlig ålder 41 (botten).
7slutsats
från vad som rapporterats finns det ett tydligt gap i studier avseende CD98-involvering i leversjukdom i NAFLD, NASH, fibros och cirros. Våra data presenterade att uppreglering av CD98 inträffade under hela patogenesen av NAFLD. Vår rapport var den första som direkt kopplade CD98 till NAFLD. Dessutom har CD98 rapporterats spela en roll i HCC via integrinsignalering. I vår recension identifierade vi potentiella områden för vilka CD98 kan vara involverad i NASH, fibros och cirros som sammanfattas i Fig. 6. Ytterligare studier kommer att behövas för att förstå den underliggande mekanismen för att förklara CD98: s roll i NAFLD-patogenes.
sammanfattade områden CD98 engagemang i leversjukdom. CD98-uttryck bedömd genom immunhistokemifärgning från vävnadsprover (från tidigare figurer) och uppreglering indikeras av .
författare bidrag
Brandon S. B. Canup.; utkast till förberedelse, Heliang Song; korrektur och redigering, Hamed Laroui; övervakning och finansieringsförvärv.
etiska överväganden och protokoll som används i vävnadssamling
vävnadsuppsättningen (humana leverprover) har köpts från oss Biomax, Inc. (Rockville, MD). Alla vävnader samlas in enligt de högsta etiska standarderna med givaren informerad fullständigt och med deras samtycke. US Biomax Inc. följer standard medicinsk vård och skydd av givarnas integritet. Alla mänskliga vävnader har samlats in under HIPPA-godkända protokoll. Alla prover har testats negativt för HIV och hepatit B och godkänts för kommersiell produktutveckling.
finansiering
detta arbete stöddes av kemiavdelningen och Center for Diagnostics and Therapeutics vid Georgia State University samt National Institutes of Health of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases genom bidraget K01-DK-097192 (till HL).
intressekonflikter
författarna förklarar ingen intressekonflikt.
