Karcinoidtumörer är ovanliga maligniteter som uppstår från enterokromaffinceller som vanligtvis finns i mag-tarmkanalen eller lungorna.1 vid tidpunkten för diagnosen har 20% till 30% av patienterna spridit sjukdom och har karcinoidsyndrom, kännetecknat av kutan vasomotorisk spolning, sekretorisk diarre och bronkospasm.1,2 syndromet orsakas av tumörfrisättning av serotonin och andra vasoaktiva ämnen. Hos 50% till 60% av dessa patienter med karcinoidsyndrom kan hjärtskador av viss grad hittas. Klassiskt orsakar fibrös plackliknande endokardiell förtjockning retraktion och fixering av de högersidiga hjärtventilerna, vilket ofta leder till svår hjärtsvikt.3-6

data om överlevnad hos patienter med karcinoid hjärtsjukdom har varit något motstridiga; medianöverlevnadsgraden för patienter i rapporterade serier varierar från mindre än 1 år till mer än 4 år.6-8 dessutom inkluderar de flesta av dessa data patienter som diagnostiserats och behandlats mellan 1980 och 1990. Sedan 1990 har somatostatinanaloger, leverartärdearterialisering och mer nyligen har hjärtventilersättning använts i stor utsträckning. Betydelsen av detta för resultatet av patienter med karcinoid hjärtsjukdom förstås ofullständigt. Syftet med den aktuella studien är att beskriva prognosen för patienter med metastatisk karcinoid sjukdom och ekokardiografiska bevis på karcinoid hjärtsjukdom sett vid Mayo Clinic under de senaste 2 decennierna.

metoder

patientval

studien godkändes av institutionell granskningsnämnd. Från 1981 till 2000 hänvisades 270 patienter med metastatisk karcinoid och karcinoidsyndrom för ekokardiografisk utvärdering vid Mayo Clinic, Rochester, Minn. Diagnos av metastatisk karcinoid sjukdom baserades på granskning av externa register, patologiprover, thoracoabdominal datortomografi och ökade nivåer av 5-hydroxiindolättiksyra (5-HIAA) i ett 24-timmars urinprov. Ekokardiogram indikerades kliniskt på grund av symtom eller fysiska fynd av valvulär hjärtsjukdom eller preoperativ bedömning före partiell hepatektomi. Hos 200 patienter bekräftades diagnosen karcinoid hjärtsjukdom genom ekkokardiografi; dessa patienter inkluderades i studien. Kohorten delades in i 3 grupper av samma storlek enligt datumet för första diagnosen karcinoid hjärtsjukdom. Grupp A omfattade patienter i vilka diagnosen karcinoid hjärtsjukdom ställdes från 1981 till juni 1989 (n=66); grupp B inkluderade patienter i vilka den initiala diagnosen ställdes från juli 1989 till maj 1995 (n=67); och Grupp C inkluderade patienter i vilka den initiala diagnosen ställdes från juni 1995 till 2000 (n=67). Demografiska data, hantering av karcinoidsyndrom och funktionsklass i New York Heart Association (NYHA) erhölls genom granskning av medicinska diagram. NYHA-klassen registrerades vid första diagnosen karcinoid hjärtsjukdom och omedelbart före hjärtkirurgi. Bland de patienter som ingick i studien hade 2 tagit en serotoninåterupptagshämmare och 1 patient hade tagit ergotalkaloid. Ingen av patienterna hade tagit fenfluramin, fentermin eller pergolid.

ekokardiografi

2D och Doppler-ekokardiografi utfördes med standardtekniker och utrustning. Alla studier utfördes av erfarna sonografer och granskades av personalkardiologer med avancerad utbildning i ekkokardiografi.

diagnosen karcinoid hjärtsjukdom baserades på närvaro av karakteristisk förtjockning, nedsatt rörlighet och/eller indragning av tricuspid-och lungventiler som ledde till dysfunktion hos de involverade ventilerna eller närvaron av myokardiella metastaser. Höger ventrikulär storlek, systolisk funktion och höger förmaksstorlek bedömdes visuellt och graderades semikvantitativt på basis av 2D-bilder erhållna i 3 plan. Tricuspidventil regurgitation bedömdes också semikvantitativt på grundval av visuell tolkning av storleken på regurgitant jet med färgflöde och Dopplerinspelningar av transtricuspid inflöde och levervenflöde. Pulmonell ventil regurgitation graderades semikvantitativt på grundval av bredden och storleken på regurgitant jet bestämd av färgdoppler och från Doppler-inspelningar av höger ventrikulär utflöde. Från dopplerinspelningar med kontinuerlig våg över tricuspidventilen mättes topptricuspid regurgitant hastighet och genomsnittlig inflödesgradient. Från inspelningar av höger ventrikulär utflöde mättes toppantegradhastigheten över lungventilen.

biokemiska tester

alla patienter hade flera 24-timmars urinprover kvantitativt analyserade för 5-HIAA. För denna studie registrerades det högsta värdet före eller vid tidpunkten för diagnos av karcinoid hjärtsjukdom och värdet omedelbart före hjärtkirurgi.

uppföljning

Vital status bedömdes från chart review och genom Social Security Agency Death Index (April 2004). Den primära slutpunkten var Döden på grund av alla orsaker.

statistiska analyser

kontinuerliga data representeras av medianer med 25: e och 75: e percentiler om inte annat anges. Rang sum tester användes för jämförelser av kontinuerliga variabler med Mann-Whitney test för jämförelse av 2 oberoende grupper och Kruskal-Wallis test för jämförelse av 3 oberoende grupper. Kategoriska variabler jämfördes med testet för 2-testet.

överlevnad beräknades med produktgränsmetoden och plottades enligt Kaplan-Meier-metoden. Jämförelser av dödsfall mellan undergrupper testades med log-rank-testet. Observationstiden beräknades från första diagnosen karcinoid hjärtsjukdom till dödsfall eller censurering (April 2004). För att bedöma förändringar i mortalitet under de 3 tidsperioderna utfördes multivariat Cox proportionell riskanalys. Först utfördes en analys med grupp A som referensgrupp (hazard ratio=1.0) i förhållande till de 2 andra grupperna med justering för kliniska egenskaper och behandling vid diagnos av karcinoid hjärtsjukdom (modell 1). Sedan inkluderades hjärtkirurgi i denna modell (modell 2). Eftersom antagandena om proportionell fara inte var giltiga för hjärtkirurgi (P=0,01) infördes hjärtkirurgi som ett tidsberoende kovariat. Ett sannolikhetsvärde på mindre än 0,05 ansågs signifikant. SPSS version 10.0 (SPSS Inc) användes för beräkningar.

resultat

kliniska egenskaper, 5-HIAA-nivå och hantering av karcinoidsyndrom vid diagnos av karcinoid hjärtsjukdom visas i Tabell 1. Carcinoid hjärtsjukdom diagnostiserades 1,5 år (0,3 till 4,6 år) efter diagnos av karcinoid sjukdom i Grupp A. Detta var inte annorlunda i de andra grupperna (grupp B 1,1 år , Grupp C 1,4 år ; P=0,63). Det fanns inga signifikanta skillnader i ålder, kön eller primär tumörplats mellan grupper (Tabell 1). Patienter med diagnos av karcinoid hjärtsjukdom under den senaste perioden präglades av lägre topp 5-HIAA och större användning av behandling med somatostatin och leverartärembolisering än bland patienter från de andra 2 tidsperioderna (Tabell 1).

ekokardiografi (Tabell 2) visade karakteristisk karcinoid involvering av högersidig ventiler (figur 1) hos 199 patienter. Bland 87 kirurgiskt behandlade patienter bekräftade patologiprover närvaron av karcinoidplack, med grov förtjockning i alla resekterade ventiler. Inblandning av tricuspidventilen ensam rapporterades hos 33 patienter (16%). Myokardiell metastas utan valvulär involvering sågs hos 1 patient. Det fanns inga skillnader i svårighetsgrad av tricuspidventilsjukdom vid första ekkokardiografi mellan grupper. Lungventilsjukdom var vanligare i Grupp C (Tabell 2). Även om de flesta patienter hade symtom på hjärtsvikt vid diagnos, var måttlig eller svår tricuspidventil regurgitation närvarande hos 23 patienter (11%) utan trötthet eller andfåddhet vid ansträngning (NYHA klass i).

hantering av Karcinoidsyndrom och karcinoid hjärtsjukdom

somatostatinanaloger användes sällan hos patienter som diagnostiserades under den första perioden, medan majoriteten av patienterna under de återstående tidsperioderna behandlades med somatostatinanaloger (Tabell 1). Ligering av leverartären användes oftare i de tidiga grupperna, medan embolisering av leverartären föredrogs i den senaste gruppen (Tabell 1). Cytotoxisk kemoterapi användes oftare i Grupp A än i Grupp B och C (Tabell 1).

hjärtkirurgi med ersättning av dysfunktionella ventiler utfördes 5 månader (1 till 19 månader) efter första diagnosen karcinoid hjärtsjukdom hos 87 patienter (tabell 3). Patienter som genomgick operation hade mer avancerad valvulär dysfunktion än medicinskt behandlade patienter. Andelen patienter som genomgick operation ökade under de 3 tidsperioderna (Tabell 4). I Grupp A genomgick 12 patienter (18%) operation. Detta ökade till 32 patienter (48%) i Grupp B och 43 patienter (64%) i Grupp C (P<0, 001). Även om de flesta patienter var allvarligt symtomatiska var 1 patient i Grupp A, 3 i Grupp B och 11 i Grupp C endast milt symtomatiska (NYHA klass II) vid operationstillfället (P=0,03). Alla dessa patienter hade svår tricuspid-och lungventildysfunktion och överbelastning av höger ventrikulär volym.

utfall

i hela populationen dog 149 patienter under uppföljningen och medianöverlevnaden var 2,6 år (95% ki 1,6 till 3,2 år) från första diagnosen karcinoid hjärtsjukdom och 5,9 år (95% ki 5,0 till 6,8 år) från första diagnosen metastatisk karcinoid sjukdom. Medianöverlevnaden var signifikant lägre i Grupp A (1, 5 år, 95% KI 1, 1 till 1, 9 år; 62 dödsfall) än i Grupp B (3, 2 år, 95% KI 1, 3 till 5, 0 år; 53 dödsfall) och C (4, 4 år, 95% ki 2, 4 till 7, 1 år; 34 dödsfall; P=0, 009; Figur 2).

i en multivariat modell justerad för behandling och kliniska egenskaper (modell 1) var risken för dödsfall i Grupp B (hazard ratio 0, 67, 95% CI 0, 46 till 0, 99, P=0, 04) och C (hazard ratio 0, 61, 95% CI 0, 39 till 0, 92, P=0, 006) signifikant reducerad i förhållande till grupp A (tabell 5). I denna modell var ålder, NYHA klass III eller IV, måttlig eller svår höger ventrikulär dilatation och överdriven utsöndring av 5-HIAA prediktorer för döden. Figur 3 visar Kaplan-Meier överlevnadsuppskattningar hos patienter uppdelade enligt NYHA-klass och höger ventrikulär storlek stratifierad för hjärtkirurgi.

bland de 87 patienter i vilka ventilbyte utfördes var medianöverlevnaden från första diagnosen karcinoid hjärtsjukdom 4, 8 år (3, 8 till 5, 7 år). Tidig postoperativ dödlighet efter kirurgisk ingrepp (död inom 30 dagar efter operationen) bland alla patienter var 16% (95% CI 8% till 24%). Postoperativ mortalitet var 25% i Grupp A (3 patienter), 22% (7 patienter) i Grupp B och 9% (4 patienter) i Grupp C (P=0,22). Hos patienter som dog inom de första 30 postoperativa dagarna var 5-HIAA omedelbart före operationen högre än hos patienter som överlevde den tidiga postoperativa perioden (median 250 mg/24 timmar mot 147 mg/24 timmar, P=0, 03). Preoperativ NYHA-klass, ålder, preoperativ hantering (användning av somatostatin, leverdearterialiseringar) och frekvens av prestanda för en lungventilprocedur var emellertid inte annorlunda bland dem som dog eller överlevde den tidiga postoperativa perioden (Alla P>0.20). Bland patienter i NYHA klass II som genomgick operation sågs inga tidiga postoperativa dödsfall och medianöverlevnaden var 5,2 (5,3 till 6,7) år. Lungventilersättning gjordes hos 23 patienter, med en medianöverlevnad på 2,8 (1,6 till 4,8) år i Grupp B och 6,0 (2,9 till 11,0) år i Grupp C. I en multivariat analys som inkluderade hjärtkirurgi som en tidsberoende kovariat befanns prestanda för hjärtkirurgi vara associerad med ett signifikant förbättrat resultat (hazard ratio 0,44, 95% CI 0,29 till 0,61, P<0,001; Tabell 5). När hjärtkirurgi inkluderades i modellen blev tidsperioden för diagnos av karcinoid hjärtsjukdom obetydlig (Tabell 5).

diskussion

den aktuella studien visar att prognosen för patienter med metastatisk karcinoid sjukdom och karcinoid hjärtsjukdom har förbättrats avsevärt under de senaste 2 decennierna trots sjukdomens dödliga natur. Även om den definitiva orsaken till förbättringen av överlevnaden inte kan bestämmas från denna retrospektiva studie, tyder data på att valvulär kirurgi för karcinoid hjärtsjukdom kan ha bidragit.

de kardiovaskulära effekterna av karcinoid sjukdom inkluderar strukturell skada på hjärtat och hemodynamisk störning. De strukturella lesionerna kännetecknas av plaquelike fibrös endokardiell förtjockning som klassiskt involverar höger sida av hjärtat.3,9 på grund av indragning och fixering av ventilerna är tricuspid regurgitation en nästan universell upptäckt.3 involvering av lungventilen är också vanligt, vilket leder till uppstötning och stenos. Hos många patienter kommer de strukturella klafflesionerna att leda till symtomatisk högersidig hjärtsvikt (ödem, hepatomegali, trötthet med ansträngning och låg hjärtutgång).

utvecklingen av hjärtkarcinoidplakor har varit relaterad till exponeringen av det högra hjärtat för serotonin och andra tumörbiprodukter som frigörs från levermetastaser. Detta har baserats på högre koncentrationer av 5-HIAA hos patienter med karcinoid hjärtsjukdom än hos karcinoidpatienter utan hjärtsjukdom3,4,6 och på in vitro-studier som visar närvaron av serotoninreceptorer i subendokardiella celler,10 med receptorstimulering som leder till cellproliferation.11 utvecklingen av karcinoid hjärtsjukdom förblir emellertid ofullständigt förstådd, eftersom utveckling och progression av hjärtskador kan uppstå trots aggressiv intervention för att dämpa serotoninfrisättning.5

på grund av sjukdomens sällsynthet har få studier undersökt prognosen för patienter med karcinoid hjärtsjukdom. Hos 19 patienter med bekräftad karcinoid hjärtsjukdom och ett stort antal patienter med karcinoid sjukdom men ingen hjärtinvolvering rapporterade Robiolio et al6 att överlevnaden tycktes vara liknande. På senare tid visade Westberg och associates8 att svårighetsgraden av tricuspidventil regurgitation var en viktig prediktor för resultatet hos 52 patienter som hänvisas till ekokardiografi på grund av misstanke om karcinoid hjärtsjukdom. I den aktuella studien utvärderades endast patienter med karcinoid hjärtsjukdom. Bland dessa patienter med avancerad metastatisk karcinoid sjukdom var prognosen dålig, med en medianöverlevnad på endast 2,6 år efter diagnos av hjärtinvolvering. Avancerad NYHA-klass och höger ventrikulär storlek identifierades som viktiga prediktorer för resultatet. Detta tyder på att svårighetsgraden och hemodynamisk konsekvens av karcinoid hjärtsjukdom bidrar till den höga dödligheten.

den aktuella studien är den första som bedömer tidsmässiga förändringar av dödligheten hos patienter med karcinoid hjärtsjukdom. Vi visar en förbättring av medianöverlevnaden från 1,3 år på 1980-talet till mer än 4 år i slutet av 1990-talet. de markerade förändringarna i terapeutisk hantering av karcinoid sjukdom under studieperioden kan redogöra för förbättringen av överlevnad. Introduktionen av somatostatinanaloger 1986 revolutionerade hanteringen av karcinoidsyndrom.12 somatostatinanalogerna verkar genom att binda till somatostatinreceptorer,13 hämmar utsöndring av tumörbiprodukter och lindrar symtom hos majoriteten av patienterna.12,14,15 trots symtomatisk fördel är radiologisk tumörregression sällsynt, 16 och en förbättrad överlevnad med somatostatinbehandling har inte visats. Dessutom är dearterialisering av leverartären effektiv för att lindra symtom genom att minska blodtillförseln till metastaser.17,18 i likhet med behandling med somatostatinanaloger har effekten av leverdearterialisering huvudsakligen varit symptomatisk och data som visar en signifikant inverkan på överlevnad saknas.17 i enlighet med detta tyder den aktuella studien på att den förbättrade medianöverlevnaden i stort sett inte var relaterad till somatostatinbehandling och leverdearterialisering. Med tanke på de nedslående resultaten av cytotoxisk kemoterapi i malignt karcinoidsyndrom, 19-21 skillnaden i användningen av kemoterapi mellan grupper är osannolikt att ha påverkat resultaten.

en viktig förändring i hanteringen av patienter med avancerad hjärtinvolvering var införandet av hjärtkirurgi med ersättning av dysfunktionella ventiler. Tidigare studier från vår institution har föreslagit att hjärtintervention med ersättning av tricuspidventilen (och hos utvalda patienter, ersättning av lungventilen) förbättrar funktionell status och dämpar ombyggnad av höger kammare,22 2 viktiga prediktorer för negativt resultat i den aktuella studien. 1995 rapporterade Connolly et al7 att trots hög perioperativ dödlighet uppnåddes en trend mot förbättrat långsiktigt resultat hos patienter som hanterades kirurgiskt. En hög perioperativ dödlighet har också rapporterats av Robiolio et al, 23 särskilt hos karcinoidpatienter över 60 år. Den aktuella studien visar att den perioperativa dödligheten har minskats från >20% till för närvarande <10%. Kriterierna för hänvisning till hjärtkirurgi baserades på symtomatisk höger ventrikelfel på grund av karcinoid hjärtsjukdom eller före större leverresektion av metastaser. Den smidiga postoperativa kursen ledde emellertid till en mer liberal hänvisning till ventilbyte under den senaste perioden. Därför, medan kirurgi i de tidiga perioderna endast utfördes hos allvarligt symtomatiska patienter, erbjöds ett ökande antal mildt symptomatiska patienter kirurgi under den senaste perioden. Hänvisningen till operation hos dessa patienter baserades på svår valvulär dysfunktion och överbelastning av höger ventrikulär volym. Även om siffrorna var små, gjordes detta tydligen utan överdriven dödlighet, och långvarig överlevnad efter operationen var gynnsam. Dessutom noterades symtomatisk förbättring hos majoriteten. Slutligen visar de multivariata analyserna att när hjärtkirurgi inkluderades i modellen var diagnostiden inte längre signifikant. Mot bakgrund av dessa resultat verkar det troligt att den observerade förbättringen av medianöverlevnaden hos utvalda patienter kan relateras till kirurgisk hantering av karcinoid hjärtsjukdom.

Vi kunde inte identifiera bestämda prediktorer för tidigt negativt postoperativt resultat baserat på preoperativa egenskaper. Preoperativ 5-HIAA var dock högre hos patienter med perioperativ dödlighet, vilket motiverar försiktighet hos patienter med otillräcklig kontroll av systemisk sjukdom.

studiebegränsningar

nuvarande data måste tolkas mot bakgrund av den retrospektiva, icke-randomiserade designen. Den observerade förbättringen i prognosen kan helt enkelt relateras till en ökande användning av ekokardiografi och hänvisningsförspänning. Ekokardiogram kan ha erhållits tidigare hos mindre symtomatiska patienter i de senare kohorterna. Även om patienterna i den senaste kohorten var allvarligt symptomatiska med avancerade hjärtskador, är det möjligt att på grund av hänvisningsförspänning hade dessa patienter karcinoid sjukdom som svarade bra på palliativ behandling, vilket gjorde patienterna mer lämpade för hjärtkirurgi och möjligen gav ett mer gynnsamt resultat. Även om vi försökte minska denna bias genom de multivariata analyserna, skulle det optimala tillvägagångssättet ha varit en prospektiv randomiserad studie, men med tanke på sjukdomens sällsynthet skulle detta inte vara genomförbart. Från uppgifterna verkar det som att lungventilinvolvering var mer avancerad i den senaste gruppen. Eftersom ekokardiografisk visualisering av lungventilen kan vara utmanande kan förbättringar i ekokardiografisk utrustning med bättre tidsmässig och rumslig upplösning ha resulterat i förbättrat erkännande av lungventilinvolvering.

slutsatser

den aktuella studien visar att prognosen för metastatisk karcinoidsyndrom och karcinoid hjärtsjukdom har förbättrats under de senaste 2 decennierna. Studien dokumenterar också att den perioperativa dödligheten har minskat och att det långsiktiga resultatet efter ventilkirurgi är gynnsamt. Även om ingen definitiv orsak till förbättring av total överlevnad kan bestämmas från denna retrospektiva studie, tyder data på att införandet av kirurgiskt ingrepp för karcinoid hjärtsjukdom kan vara en bidragsgivare.

fotnoter